НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ
ЖАБІЦЬКА ЛЕСЯ АНАТОЛІЇВНА
УДК 618.39–092-085-08-039.71
НОВІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ,
ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА
14.01.01 – акушерство та гінекологія
АВТОРЕФЕРАТ ДИСЕРТАЦІЇ
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2007
Дисертацією є рукопис
Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця
Науковий керівник:
член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор
Венцківський Борис Михайлович,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,
завідувач кафедри акушерства і гінекології №1
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук
Дубчак Алла Єфремівна,
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,
головний науковий співробітник відділення реабілітації репродуктивної функції жінок
доктор медичних наук, професор
Романенко Тамара Григорівна,
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,
професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології
Провідна установа:
Харківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства і гінекології №2
Захист дисертації відбудеться “22” березня 2007 р. о 1330годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця
(01030, м. Київ, б. Т. Шевченка, 17).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету
ім. О.О. Богомольця (м. Київ, вул. Зоологічна, 1).
Автореферат розісланий “14” лютого 2007 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент Вітовський Я.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Невиношування вагітності, під яким розглядають самовільне передчасне переривання вагітності від запліднення до 37 тижнів, було і залишається однією з найважливіших проблем в акушерстві та гінекології.
Незважаючи на численні дослідження з етіології та патогенезу невиношування вагітності (НВ), розробку та впровадження нових препаратів і способів лікування цієї патології, в Україні частота НВ залишається високою, коливаючись від 8 до 20-25% від загальної кількості вагітностей (В.Я. Голота, В.А. Бенюк, 2000; Л.М. Добровольска, 2000; Б.М. Венцківський, Г.К. Степанківська, 2005).
Приймаючи до уваги велику поширеність, значні медичні та соціальні наслідки НВ, можна вважати, що поглиблене дослідження даної патології та розробка більш ефективних та безпечних способів профілактики і лікування НВ на сьогодні мають пріоритетне значення.
Зростаючі можливості оцінки внутрішньоутробного стану та розвитку плода, розробка нових заходів дитячої реанімації та виходжування недоношених дітей привели до того, що такі поняття, як невиношування вагітності та передчасні пологи, суттєво змінились.
На сьогодні спонтанне переривання вагітності у терміни від запліднення до 22 тижнів вважають самовільним викиднем, а у терміни 22-36 тижнів – передчасними пологами. Але саме при передчасних пологах у терміни 22-28 тижнів, які за номенклатурою ВООЗ відносять до дуже ранніх передчасних пологів, вихід для плода є найбільш несприятливим. І в більшості країн світу, а з 2006 р. також в Україні, з цього терміну розраховують перинатальну смертність. Отже, враховуючи особливості етіопатогенезу, акушерської тактики, а також надзвичайно високі показники перинатальної захворюваності та смертності у терміни 22-28 тижнів, найбільшу увагу в нашій роботі ми приділили вивченню етіопатогенезу, профілактиці та лікуванню НВ саме у ці терміни вагітності.
Як показали власні дослідження, в ці терміни вагітності провідним механізмом розвитку невиношування є порушення скоротливої діяльності матки. Важлива роль порушень скоротливої діяльності матки у розвитку НВ після 16 тижнів визнана більшістю авторів (Г.М. Савельева и соавт., 2000; В.В. Абрамченко, 2003; J.R.G. Challis et al., 2000).
Саме тому ми вважаємо, що подальше дослідження патогенетичних механізмів, відповідальних за розвиток НВ, більш повні знання стосовно розладів маткової активності під час вагітності є необхідними для розробки ефективного та безпечного способу профілактики та лікування невиношування вагітності.
Вже доведено, що майже протягом 95% всього терміну вагітності матка знаходиться у відносно латентному стані (фаза 0 за J.R.G. Challis), який забезпечується дією різних інгібіторів, таких як прoгестерон, простациклін, релаксин, кортикотропін рилізінг-гормон, людський плацентарний лактоген, кальцитонін-зв’язуючий білок, адреномодулін, вазоактивний інтестинальний пептид та ін. (W. Gibb, J.R. Challis, 2002). Порушення синтезу та активності одного або декількох з них може призвести до розвитку НВ (J.E. Fergusen II et al., 2002). В той же час, необхідно відмітити, що значення та роль відомих на сьогодні інгібіторів маткових скорочень до кінця не визначена.
Важливим відкриттям, яке дозволило по-новому підійти до розуміння молекулярних механізмів низки фізіологічних та патофізіологічних процесів, зокрема релаксації гладенької мускулатури, було встановлення ролі оксиду азоту (NO), як представника нового класу регуляторів фізіологічних функцій організму. В результаті численних досліджень була доведена наявність системи L-аргінін/NO у міометрії жінки (H. Isumi, 1993; R. Bukovski, G.R. Saade, 2001; M. Bielecki et al., 2003).
У теперішній час не викликає сумніву важлива роль NO-системи у регуляції маткового тонусу, здатності NO здійснювати релаксацію гладенької мускулатури матки. І хоча вже доведено релаксуючий вплив оксиду азоту на міометрій жінки, залишається недостатньо визначеною його роль у розвитку НВ.
Виходячи з вищевикладеного, можна вважати, що дослідження етіопатогенетичних моментів розвитку НВ, зокрема вивчення ролі NO у виникненні даної патології, має на сьогодні важливе значення, як з точки зору формування сучасної концепції патогенезу НВ, так і для вирішення цілком практичних задач прогнозування, профілактики та лікування невиношування вагітності.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна роботи виконана згідно плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за темою: “Охорона репродуктивного здоров’я жінок у сучасних умовах” (номер державної реєстрації – 0103U005668, шифр теми – ІН).
Мета дослідження. Зниження частоти невиношування вагітності шляхом удосконалення способів профілактики та лікування невиношування з включенням препаратів, що є донаторами оксиду азоту.
Завдання дослідження:
1. Дослідити етіопатогенетичні механізми розвитку НВ, зокрема вивчити роль оксиду азоту у патогенезі НВ, як фактора, що впливає на скоротливу діяльність матки.
2. Проаналізувати рівень оксиду азоту у різні терміни вагітності, що фізіологічно протікає, у тому числі безпосередньо перед пологами.
3. Визначити залежність змін концентрації оксиду азоту з розвитком НВ.
4. На основі результатів вивчення патогенезу НВ, ролі оксиду азоту у розвитку даної патології удосконалити спосіб прогнозування невиношування вагітності.
5. Враховуючи дані, отримані в процесі дослідження, розробити найбільш ефективний та безпечний, патогенетично обґрунтований спосіб лікування та профілактики даної патології.
6. Провести комплексну оцінку ефективності та безпечності запропонованого способу лікування у порівнянні з іншими, які традиційно використовуються при лікуванні даної патології.
Об’єкт дослідження. Невиношування вагітності як одна з найбільш важливих проблем в патології вагітності.
Предмет дослідження: рівень оксиду азоту у сироватці крові вагітних, скоротлива активність матки та розкриття шийки матки, показники гемодинаміки вагітних, кардіотокографічні показники, стан матково-плацентарного та фето-плацентарного кровотоку, перебіг вагітності та результат пологів у обстежених груп вагітних.
Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань в роботі були використані клінічні, лабораторні дослідження (загальний аналіз крові та сечі, визначення групової та резус-належності, дослідження крові на ВІЛ-інфекцію, вірусний гепатит В та сифіліс, мікроскопічний аналіз урогенітальних виділень та обстеження на TORCH-інфекції), модифікований метод Грісса для визначення нітратів та нітритів, як кінцевих продуктів метаболізму оксиду азоту, інструментальні методи (кардіотокографія, ультразвукова фетометрія з допплерометричним дослідженням стану матково-плацентарного та фето-плацентарного кровотоку), вірогідносний аналіз Вальда та пробіт-аналіз, методи математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексних досліджень поглиблено уявлення про патогенез НВ в терміни 22-28 тижнів. Вперше встановлено, що в основі розвитку НВ в ці терміни лежить дисбаланс механізмів, що підтримують стан маткового спокою, де NO відіграє вирішальну роль.
Доведено, що зниження NО в сироватці вагітних нижче критичного рівня закономірно супроводжується виникненням НВ.
Вперше виявлена залежність між величиною зниження NO та підвищенням маткового тонусу, а отже і ймовірністю розвитку НВ.
Вперше встановлено, що рівень NO є універсальним прогностичним маркером розвитку НВ, на величину якого впливають гормональні, інфекційні, імунологічні та інші чинники розвитку НВ. Зниження цього показника в динаміці до критичного рівня може слугувати надійним критерієм для прогнозування НВ з метою своєчасної профілактики та лікування даної патології.
Практичне значення одержаних результатів. Виявлені етіопатогенетичні особливості розвитку НВ дозволили розробити більш ефективні та безпечні лікувально-профілактичні заходи.
На основі встановлення та оцінки більш специфічного для невиношування вагітності показника, яким є зміна концентрації оксиду азоту у сироватці крові вагітних, створено новий спосіб прогнозування НВ, який дозволяє вчасно провести коригуючу терапію і уникнути розвитку НВ.
На основі результатів дослідження етіопатогенетичних механізмів розвитку НВ розроблено новий, більш об’єктивний спосіб оцінки ефективності лікування шляхом моніторингу рівня NO у сироватці крові вагітних в динаміці.
Запропоновано комплексний, патогенетично обґрунтований спосіб лікування НВ, який базується на застосуванні трансдермальної форми донаторів NO під контролем рівня NO у сироватці крові вагітних. Апробація способу довела, що він є ефективним, безпечним, зручним, неінвазивним способом лікування НВ, який добре переноситься вагітними.
Використання запропонованого способу лікування забезпечує зниження частоти передчасних пологів та покращення перинатального виходу.
Запропонований спосіб лікування та профілактики невиношування вагітності впроваджено в роботу пологового будинку №7 м. Києва та Обласного центру охорони матері та дитини.
Результати досліджень використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства і гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.
Особистий внесок здобувача. Самостійно проведено клінічне обстеження всіх жінок, включених у дослідження, із застосуванням методів кардіотокографічного та ультразвукового досліджень, відбір проб матеріалу для лабораторних досліджень.
Автором розроблено та обґрунтовано алгоритм прогнозування НВ, спосіб профілактики та лікування даної патології.
Проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, викладених у дисертації, були представлені на XI з’їзді акушерів-гінекологів України “Репродуктивне здоров’я населення України: проблеми та шляхи їх розв’язання” (м. Київ, 2001 р.); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми в клінічній медицині” (м. Київ, 2006 р.); Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів “Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини” (м. Суми, 2006 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (м. Тернопіль, 2006 р.); науково-практичній конференції “Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології” (м. Судак, 2006 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць: 5 статей у наукових журналах, рекомендованих ВАК України, 2 статті у збірниках наукових праць, рекомендованих ВАК України , 2 - у збірках тез доповідей конференцій; отримано 3 деклараційних патенти України на корисну модель.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, шести розділів основної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.
Робота викладена на 169 сторінках, ілюстрована 21 таблицею та 6 рисунками, що займають 12 сторінок. Список використаних літературних джерел включає 282 джерела та займає 26 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Всього у відповідності з поставленими метою та завданнями наукової роботи в рамках цього дослідження нами було обстежено 175 вагітних. Серед них 25 практично здорових вагітних у терміни гестації 22-28 тижнів з фізіологічним перебігом вагітності, без екстрагенітальної та гінекологічної патології, які склали контрольну групу, та 75 вагітних із загрозою передчасних пологів у терміни 22-28 тижнів, які склали І-ІІІ групи, в залежності від призначеного лікування. Розподіл вагітних в І-ІІІ групи базувався на методі рандомізації. Також було сформовано IV групу, до якої увійшли 75 жінок у терміни гестації 22-28 тижнів, вагітність яких не ускладнювалась невиношуванням у період проведення дослідження, але які мали фактори ризику щодо розвитку даної патології.
У І групу ввійшли 25 вагітних у терміни 22-28 тижнів із загрозою передчасних пологів, лікування яких проводилось запропонованим нами способом з включенням донаторів оксиду азоту.
ІІ та Ш групи (по 25 жінок у кожній) склали вагітні у терміни 22-28 тижнів із загрозою передчасних пологів, які отримували лікування за різними традиційними схемами (Наказ МОЗ України №582 від 15.12.2003р. “Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги”, Наказ МОЗ України №676 від 13.12.2004р. “Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги”).
Так, вагітним ІІ групи призначався селективний в2–адреноміметик гініпрал у дозі 5 мл (25 мкг) на 400,0 мл ізотонічного розчину натрію хлориду у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на добу та перорально по 1 таб. (0,5 мг) кожні 4-6 годин, а також блокатор Са каналів фіноптин по 2,0 мл (5 мг) внутрішньовенно та 1 таб. (40 мг) перорально тричі на добу.
Вагітним ІІІ групи призначався магнію сульфату 25% 40,0 мл на 400,0 мл ізотонічного розчину натрію хлориду внутрішньовенно крапельно 1 раз на добу; гініпрал у дозі 2 мл (10 мкг) на 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на добу. За 1-2 години до закінчення інфузії застосовували гініпрал у таблетованій формі: по 1 таб. (0,5 мг) спочатку кожні 3 години, потім кожні 4-6 годин. Також призначався фіноптин по 2,0 мл (5 мг) внутрішньовенно та 1 таб. (40 мг) перорально тричі на добу одночасно з прийомом гініпралу.
Крім того, в усіх трьох групах у комплексному лікуванні НВ застосовували седативний засіб персен (по 1 драже тричі на добу) та вітамін Е (по 200 мг на добу у вигляді капсул).
Вагітним із загрозою передчасних пологів І-ІІІ груп проводилась профілактика респіраторного дистрес-синдрому плода шляхом внутрішньом’язового введення дексаметазону по 6 мг кожні 12 годин (на курс 24 мг).
На кожну вагітну, яка знаходилась під нашим спостереженням, заповнювали спеціально розроблену карту, в яку заносились дані загального та акушерсько-гінекологічного анамнезу, відомості про перебіг даної вагітності, результати клініко-лабораторних і функціональних досліджень та застосовані схеми лікування і профілактики невиношування, дані про перебіг пологів та стан новонародженого.
Для вирішення поставлених завдань також було проведено визначення рівня NO у обстежених вагітних.
Слід зазначити, що NО вступає у контакт з тканинами, не потребуючи рецепторів, легко проникаючи через мембрану клітин. Завдяки цьому активність NO системи можна визначати за рівнем NO в крові, без необхідності вивчення його активності на рецепторному рівні з урахуванням теорії про кількість рецепторів та рецепторну перехресну дію.
Однією з особливостей оксиду азоту є те, що це короткоживуча молекула, яка відносно швидко (6–10 с) інактивується, перетворюючись у нітрати (NO3) та нітрити (NO2) (Н.А. Виноградов, 1997).
Саме тому визначення рівня оксиду азоту проводили шляхом вимірювання у сироватці крові вагітних нітратів та нітритів, як кінцевих продуктів метаболізму оксиду азоту, модифікованим методом Грісса (Н.Ф. Измер, 1983). Необхідно зауважити, що в організмі нітрити знаходяться у вигляді слідів, малі концентрації нітритів окислюються у нітрати. Таким чином, для нашого дослідження має значення саме вміст нітратів у сироватці крові. Дослідження проводили на плашковому спектрофотометрі “Яхонт-01” (Санкт-Петербург, Росія) з використанням реактивів фірми “Sigma”.
Для оцінки внутрішньоутробного стану плода та скоротливої діяльності матки з метою діагностики НВ та контролю ефективності і безпечності лікування проводили кардіотокографію за допомогою кардіотокографа Hewlett Packard Series 50A та Feta Care “Kranzbьhler”. Інтерпретація результатів здійснювалась згідно рекомендаціям О.О. Зелінського та співавт. (2001).
З метою оцінки стану фето-плацентарного комплексу проводили ультразвукову фетометрію, плацентографію та дослідження кровотоку у системі мати-плацента-плід за допомогою допплерометрії. Для ультразвукового дослідження застосовувався ультразвуковий апарат Philips En Visor, Siemens SL-1.
Для характеристики матково-плацентарного та фето-плацентарного кровотоку (МПК-ФПК) здійснювали дослідження кривих швидкості кровотоку (КШК) у маткових артеріях та артеріях пуповини з визначенням пульсаційного індексу (ПІ) та індексу резистентності (ІР). Оцінку показників фетометричних параметрів проводили у відповідності з рекомендаціями М.В. Медведєва (2004).
В процесі досліджень для виявлення ехографічних ознак невиношування вагітності проводили ультразвукову оцінку довжини шийки матки, діаметру внутрішнього вічка та наявності локальних потовщень міометрію за рахунок підвищеного тонусу матки згідно рекомендацій С.В. Дудки і Є.В. Коханєвич (1994) та клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги (Наказ МОЗ України № 582 від 15.12.2003 р., Наказ МОЗ України № 676 від 31.12.2004 р.).
Поряд з вище перерахованими дослідженнями, були проведені стандартні клінічні та лабораторні дослідження згідно Наказу МОЗ України №620 від 29.12.2003 “Про організацію надання акушерсько-гінекологічної та неонатологічної допомоги в Україні”, зокрема загальний аналіз крові та сечі, визначення групової та резус-належності, дослідження крові на ВІЛ-інфекцію, вірусний гепатит В та сифіліс, мікроскопічний аналіз урогенітальних виділень та обстеження на TORCH-інфекції.
Статистичну обробку отриманих результатів проводили методами варіаційної статистики (розраховували середні значення, середньоквадратичні відхилення, середні похибки, коефіцієнти варіації, інтервали для середніх значень).
Оцінку достовірності різниці між досліджуваними групами проводили з використанням критерію Ст’юдента - при попарному порівнянні показників та за критеріями Фішера і xi-квадрат (2) – при груповому порівнянні. Взаємозв’язок між досліджуваними параметрами вивчався з використанням кореляційно-регресійного аналізу.
Для моделювання та прогнозування розвитку НВ в залежності від вихідних рівнів комплексу клінічних параметрів було використано вірогідносний аналіз Вальда та пробіт-аналіз.
Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз структури всіх груп вагітних з урахуванням соціальних факторів, соматичного анамнезу, акушерсько-гінекологічного анамнезу, особливостей перебігу даної вагітності виявив достовірні відмінності між І, ІІ, ІІІ та ІV групами за такими параметрами, як загроза переривання вагітності, загроза передчасних пологів у попередніх вагітностях, самовільні викидні, передчасні пологи та штучні аборти в анамнезі, обтяжений перебіг теперішньої вагітності (загроза переривання вагітності, загроза передчасних пологів). Це дозволяє виділити анамнестичні особливості, які є факторами ризику розвитку невиношування вагітності, а отже повинні враховуватись при прогнозуванні розвитку даної патології.
З метою вивчення маткової активності у процесі дослідження всім вагітним, крім клінічного спостереження за тонусом матки, проводили токографію та ультразвукове дослідження. Аналіз отриманих результатів показав, що найбільш характерними токографічними ознаками загрози передчасних пологів у терміни 22-28 тижнів є підвищення базального тонусу матки, наявність високоамплітудних маткових скорочень, збільшення частоти (до 2 протягом 10 хв.) та тривалості маткових скорочень (від 75 до 180 с), присутність складних за формою високоамплітудних маткових скорочень з домінуванням періоду скорочення над періодом розслаблення.
Крім того, у вагітних із загрозою передчасних пологів у терміни 22-28 тижнів при вагінальному та ультразвуковому дослідженнях було виявлено зменшення довжини шийки матки (менше 3 см) та розкриття зовнішнього вічка (від 0,5 до 2,5 см).
Підсумовуючи результати проведених досліджень, можна зробити висновок, що в основі НВ у терміни 22-28 тижнів лежить передчасне підвищення маткової активності. Таким чином, НВ у терміни 22-28 тижнів розвивається за механізмами, подібними до механізмів, які обумовлюють настання пологової діяльності.
Недостатній прогрес у попередженні НВ, на нашу думку, пов’язаний з нечітким розумінням біохімічних процесів, які регулюють маткову скоротливу активність.
Вже відомо, що, крім адренергічної та холінергічної регуляції маткової активності, існує нітрергічна система, яка діє через NO-залежний механізм і забезпечує релаксацію гладенької мускулатури матки (B. Wetzka, 2001; W. Gibbs, J.R. Challis, 2002).
Наші дослідження показали, що рівень оксиду азоту змінюється під час вагітності. Незважаючи на коливання в широких межах значень NO3, як кінцевого продукту метаболізму NO, у 24 вагітних контрольної групи мало місце достовірне поступове підвищення сироваткового рівня даного метаболіту відносно вихідного рівня зі збільшенням терміну гестації. При цьому середня величина підвищення становила 32,1±2,9%.
Важливим є факт виявлення зниження концентрації NO3 у обстежених жінок в пологах, коли маткова активність є максимальною. Так, середня величина зниження рівня NO3 становила 41,7±4,5%.
Таку динаміку рівня даного метаболіту у сироватці крові безпосередньо в пологах можна пояснити з тієї позиції, що оксид азоту є модулятором маткових скорочень і відіграє вирішальну роль у пролонгації вагітності. Отже, зниження рівня оксиду азоту є одним із важливих механізмів ініціації пологової діяльності.
При порівнянні результатів обстеження вагітних із загрозою передчасних пологів (І-ІІІ групи)та вагітних контрольної групи у терміни 22-28 тижнів гестації було виявлено, що у жінок із загрозою передчасних пологів має місце достовірне зниження рівня оксиду азоту, визначеного за рівнем NO3 у сироватці крові.
Так, серед вагітних І групи зниження рівня NO3 виявилось у 88,0% обстежених, при середній величині зниження цього показника на 50,1±3,5% у порівнянні з контрольною групою.
У ІІ групі частота зниження NO3 складала 84,0% при середньому зниженні NO3 у порівнянні з контрольною групою на 52,5±3,8%.
Частота зниження NO3 і середня величина зниження у вагітних з невиношуванням ІІІ групи становили 92,0% та 53,0±3,7%, відповідно.
Важливо відмітити, що саме жінкам з передчасними пологами притаманні максимальна вираженість та найвища частота зниження NO3. Так, зниження NO3 було виявлено у 100% жінок з передчасними пологами, а середня величина зниження рівня NOз становила 62,63±4,1% і була нижчою навіть за відповідний показник при термінових пологах.
Таким чином, розглядаючи оксид азоту з точки зору його впливу на гладеньком’язову мускулатуру матки, можна зробити висновок, що оксид азоту є важливим регулятором маткового тонусу під час вагітності. Значне зниження його рівня, як показали наші дослідження, закономірно має своїм наслідком НВ, що підтверджує його виключно важливу роль у розвитку даної патології.
Виходячи із наведених даних, можна узагальнити, що у всіх обстежених вагітних при невиношуванні спостерігається достовірне зниження оксиду азоту, незалежно від того, які саме із відомих на сьогодні чинників розвитку НВ спостерігаються в анамнезі: порушення функції репродуктивної системи, екстрагенітальна патологія, запальні захворювання геніталій або ін.
Відомі на сьогодні чинники розвитку НВ призводять до дисбалансу координованої дії утеротонічних агентів та гладеньком’язових релаксантів. Як результат, відбувається перехід матки зі стану спокою у фазу активації і стимуляції міометрію. Однак, на наш погляд, важливою є та обставина, що всі пускові механізми маткової активації та стимуляції в кінцевому результаті призводять до зниження рівня оксиду азоту.
На основі результатів проведених досліджень можна зробити висновок, що оксид азоту є універсальним регулятором маткової активності, який відіграє вирішальну роль у розвитку невиношування. Встановлений нами факт підтверджується і тією обставиною, що на рівень NO у вагітних безпосередньо впливають гормональні, імунологічні, інфекційні та інші чинники розвитку невиношування вагітності (R.K. Bansal, 1997; S.Yamamoto et al., 1997; J.R.G. Challis et al., 2000).
Стосовно механізмів релаксації маткової мускулатури відомо, що дія токолітичних агентів опосередковується через підвищення внутрішньоклітинного рівня циклічних нуклеотидів сАМР або сGMP, які у відповідь інгібують вихід Са із внутрішньоклітинних депо або знижують активність кінази легких ланцюгів міозину - MLCK (J.R.G. Challis, S.J. Lye, 1997).
Під час вагітності сGMP кіназа, яка активується сGMP, забезпечує більш ефективну, ніж сАМР кіназа, роботу чутливих до Са К+ каналів, які регулюють рівень Са в гладеньком’язових клітинах матки, а отже і впливають на розслаблення міометрію. Такі токолітичні агенти, як в-адреноміметики, релаксин та простациклін, стимулюють аденілатциклазу та підвищують рівень сАМР, тоді як механізм токолітичного ефекту оксиду азоту пов’язаний з активацією гуанілатциклази з наступним збільшенням концентрації внутрішньоклітинного сGMP. З усіх відомих токолітиків саме оксид азоту є найбільш важливим ендогенним активатором сGMP (X. Zhou et al., 2000; J.F. Telter et al., 2001).
Визначення зміни концентрації оксиду азоту як гладеньком’язового релаксанту, рівень якого змінюється під впливом більшості відомих на сьогодні чинників розвитку НВ, дозволило реалізувати новий підхід до прогнозування НВ з метою своєчасної профілактики даної патології.
Для нашого дослідження використовувалась методологія імовірнісного аналізу.
В процесі дослідження за допомогою спеціально розробленої анкети, яка включала 62 фактора, було протестовано 150 вагітних в терміни 22-28 тижнів, серед яких 75 були з НВ (І, ІІ, ІІІ групи) та 75 – без даної патології (IV група).
Для аналізу було використано параметри з високим рівнем інформативності (інформаційна міра Кульбака). Загальний розподіл вивчених ознак за їх інформативністю складав інтервал 5,1–22,8 (коефіцієнт інформативності).
Оцінка коефіцієнтів інформативності проводилась за наступною формулою [16]:
де: КІ(x) – інформаційна цінність ознаки;
Р (хj/A1) – умовна ймовірність інформаційної j-тої групи ознаки х в сукупності вагітних з невиношуванням вагітності (А1);
Р (хj/A2) – умовна ймовірність інформаційної j-тої групи ознаки х в сукупності вагітних без невиношування вагітності (А2).
Групи високого ризику розвитку невиношування визначались на основі розрахунку прогностичних коефіцієнтів (ПК), що базувався на послідовному аналізі Вальда (Е.В.Гублер, 1978).
де: ПК (хj) – прогностичний коефіцієнт інформаційної групи j ознаки х;
Р (хj/A1) – умовна ймовірність інформаційної j-тої групи ознаки х в сукупності вагітних з невиношуванням вагітності (А1);
Р (хj/A2) – умовна ймовірність інформаційної j-тої групи ознаки х в сукупності вагітних без невиношування вагітності (А2).
Серед відібраних для аналізу ознак були виділені найбільш інформативні групи чинників, комплексне вивчення яких дозволило виділити групи високого, середнього та низького ризику розвитку НВ на основі визначення суми окремих прогностичних коефіцієнтів.
У процесі аналізу нами виділено чинники з позитивними значеннями прогностичних коефіцієнтів, сума яких (ПК>30) визначає групу високого ризику. Характеристика прогностичних коефіцієнтів для вказаних чинників наведена в таблиці 1.
Таблиця 1
Основні прогностичні параметри ризику розвитку НВ
Фактори ризику розвитку НВ | Прогностичний
коефіцієнт | Коефіцієнт
інформативності
Обтяжений перебіг теперішньої вагітності | - загроза переривання
вагітності
- загроза передчасних
пологів |
32,8
30,3 | 22,8
- анемія
- Rh–конфлікт
- АВО-ізосенсибілізація
- ранні гестози
- набряки вагітних
- гіпертензія вагітних
- прееклампсія | 6,7
8,9
8,8
8,5
7,6
10,0
9,6 | 5,1
Невиношування в попередніх вагітностях | - попередні передчасні
пологи
- загроза передчасних
пологів
- загроза переривання
вагітності | 18,8
16,6
15,8 | 17,0
Аборти | - штучні аборти в
анамнезі
- мимовільні викидні в
анамнезі | 17,4
18,1 | 18,5
Багатоплідна вагітність | - є |
14,9 | 16,0
Гінекологічна патологія | - мононозологія
- полінозологія | 12,0
14,2 | 15,1
Наявність інфекційних процесів | - гостра форма
- хронічна форма
- носійство | 12,7
11,0
10,2 | 12,4
Екстрагенітальна патологія | - монозологія
- полінозологія | 10,6
11,5 | 11,5
Вік | - до 18
- 19-25
- 26-29
- 30-34
- 35 і більше | 10,8
5,1
4,9
10,0
10,5 | 10,2
Так, ми встановили, що максимальні прогностичні оцінки мали вагітні із загрозою переривання вагітності (ПК = 32,8) та загрозою передчасних пологів у теперішній вагітності (ПК = 30,3), жінки, які мали попередні передчасні пологи (ПК = 18,8), штучні та самовільні викидні в анамнезі (ПК = 17,4–18,1). Крім того, прогностичну роль відіграють загроза переривання у попередніх вагітностях (ПК = 15,8) та загроза передчасних пологів у попередніх вагітностях (ПК = 16,6).
Наявність інфекційних процесів, багатоплідна вагітність, виражена гінекологічна та екстрагенітальна патології також мають прогностичне значення для оцінки ймовірності розвитку НВ. Проте значимість вказаних параметрів дещо нижча (ПК = 10,2–14,2).
Проведений аналіз показав, що провідне значення для прогнозу має комбінація вищевказаних факторів у вагітних, збільшення кількості яких підвищує ймовірність розвитку НВ.
Як показали дослідження рівня оксиду азоту серед вагітних обстежених груп, частота зниження NO3 є дуже нерівномірною (табл. 2).
Таблиця 2
Частота виявлення та динаміка зниження рівня NO3 у жінок з НВ та
без НВ в залежності від групи ризику, %
Обстежені жінки | n | Частота зниження NO3 (%) | Середнє зниження NO3 (%)
Без НВ
- низька вірогідність ризику
- середня вірогідність ризику
- висока вірогідність ризику | 75
35
18
22 | 32,0
11,43
22,2
72,7 | 37,9±2,4
12,2±2,3
22,8±2,9
45,3±3,3
З НВ
- загроза передчасних пологів
- передчасні пологи |
75
8 |
86,7
100 |
51,3±3,8
62,6±4,1
Найвища частота зменшення оксиду азоту як гладеньком’язового релаксанта характерна для жінок з загрозою передчасних пологів та передчасними пологами, де вона складала відповідно 86,7% та 100%. Максимальна вираженість негативної динаміки NO3 спостерігалась при передчасних пологах і становила 62,6±4,1% (р<0,01). Також значне зниження NO3 (р<0,01) виявлялось у вагітних із загрозою передчасних пологів (51,3±3,8%).
Отримані результати доводять, що зниження оксиду азоту може слугувати надійним прогностичним чинником розвитку НВ.
Важливими є отримані дані, які свідчать про однорідність (типовість) динаміки рівня NO3 у жінок з загрозою передчасних пологів та передчасними пологами і більшу неоднорідність динаміки у групі високого ризику (табл.3).
Таблиця 3
Вираженість варіабельності динаміки NO3 у обстежених жінок
(коефіцієнт варіації Сv )
Обстежені жінки |
Cv (%)
Вагітні з високим ризиком розвитку НВ (n=22) | 23,1
Вагітні з загрозою переривання вагітності (n=75) | 8,2
Жінки з передчасними пологами (n=8) | 7,9
Виявлена закономірність може вказувати на те, що віднесення вагітної до групи високого ризику не є абсолютним критерієм для призначення профілактичного лікування у зв’язку з незначним зниженням оксиду азоту як важливого прогностичного фактора розвитку НВ у частини вагітних.
Спільним для групи вагітних з високим ризиком розвитку НВ і жінок з НВ є достовірне зниження оксиду азоту. Оцінка ймовірності переходу із групи високого ризику в групу загрози передчасних пологів показала, що одним із критеріїв оцінки ймовірності розвитку НВ може бути величина зниження NO3, яка реєструється у жінок з підвищеним тонусом матки.
Для визначення критичної величини зниження NO3, при якій доцільно проводити профілактичні заходи, нами було використано такий підхід, як пробіт-аналіз. Пробіт-аналіз як статистичний метод дає можливість вивчити вплив окремих незалежних параметрів (у нашому випадку, фактична динаміка NO3) на характеристику змін залежного параметру (у нашому випадку – розвиток НВ).
Як показали результати пробіт-аналізу, інтервал значень зниження NO3 від 20,74 до 53,94% можна вважати зоною ризику, який посилюється пропорційно величині зниження та вимагає додаткового спостереження за вагітною для прийняття раціонального клінічного рішення. Інтервал значень зниження NO3 53,94% і вище можна вважати критичним, тобто таким, що вимагає призначення терапії ще до появи клінічних проявів невиношування вагітності для своєчасної профілактики даної патології.
Аналіз результатів застосування запропонованого способу прогнозування та профілактики НВ показав, що всі 12 вагітних із групи високого ризику з критичним рівнем зниження NO3, яким з метою профілактики НВ призначався трансдермальний донатор оксиду азоту, народили після 37 тижнів. Слід зазначити, що нітропластир Депоніт 5 прикладався на низ живота вагітної на 12 годин. Тривалість призначення донатору NO залежала від рівня NO3 у сироватці крові вагітної склала 7±1,3 діб. Середня вага новонароджених склала 3370±260г. Оцінка за шкалою Апгар становила у 6 новонароджених – 8-9 балів, у 4 – 8-8 балів, у 2 – 7-8 балів.
У інших 63 вагітних ІV групи, у яких не було виявлено критичного рівня зниження оксиду азоту, очікувався фізіологічний перебіг вагітності, тобто розвиток невиношування не прогнозувався. І дійсно, у цих вагітних не було передчасних пологів. Всі жінки народили після 37 тижнів. А загроза передчасних пологів спостерігалась лише у 2 вагітних. Середня вага новонароджених становила 3420±218г. 20 новонароджених було оцінено за шкалою Апгар 8-9 балів, 31 новонароджених - 8-8 балів, 11 новонароджених – 7-8 балів, 1 новонароджений – 7-7 балів.
Загальна тривалість пологів у жінок IV групи склала 9,11±0,75 годин. Середній об’єм крововтрати був 265±31мл.
Таким чином, запропонований спосіб прогнозування невиношування вагітності, який базується на оцінці зниження оксиду азоту у сироватці крові вагітних відносно вихідного рівня, дозволяє вчасно провести коригуючі заходи з метою профілактики невиношування вагітності.
З урахуванням результатів проведених досліджень етіопатогенезу НВ, нами було розроблено спосіб комплексного лікування НВ з включенням донатору оксиду азоту.
25 вагітним І групи із загрозою передчасних пологів у терміни 22-28 тижнів лікування проводилось запропонованим нами способом з включенням донаторів оксиду азоту. В якості донатору оксиду азоту ми застосовували трансдермальний гліцеринтринітратний пластир - Deponit 5, який прикладали на низ живота вагітної (на передню черевну стінку в проекції дна матки) у середньому на 12 годин. Лікування продовжували до повного зникнення клінічних ознак НВ.
Нітропластир являє собою трансдермальну терапевтичну систему, яка забезпечує потрапляння активної речовини через шкіру безпосередньо у системний кровообіг. Вивільнення активної речовини складає 5 мг/добу (0,2 мг за годину). Площа контакту становить 16 см2.
Приймаючи до уваги існуючі літературні дані про можливість розвитку толерантності до донаторів NO, для попередження її виникнення слід передбачати 8-12 годинні перерви між накладаннями нітросистеми. У безнітратний період рекомендується призначати селективний в2–адреноміметик гініпрал в дозі 2 мл (10 мкг) на 200 мл 0,9% NaCl внутрішньовенно крапельно з наступним переходом на пероральний прийом.
Вибір гініпралу в якості токолітика, який не містить нітроскладової, обумовлений також можливістю впливу на інші механізми гладеньком’язової релаксації, які доповнюють дію оксиду азоту. Так, токолітичний ефект гініпралу пов’язаний зі стимуляцією 2-адренорецепторів з наступним підвищенням сАМР. Лікувальна доза гініпралу для перорального прийому складає 1,5 мг/добу – 1 таблетка (0,5 мг) кожні 4-6 годин.
Оптимальним є застосування -адреноміметиків у поєднанні з блокаторами Са каналів. Крім токолітичного ефекту блокаторів Са каналів, їх призначення є необхідним для зменшення побічних ефектів -адреноміметиків. З цією метою було використано фіноптин по1 таб. (40 мг) кожні 8-12 годин.
Крім того, у комплексному лікуванні НВ застосували препарат, який має антиоксидантні властивості - токоферолу ацетат (по 200 мг на добу у вигляді капсул). Можна вважати доведеним ефект потенціювання вітаміну Е по відношенню до ефекту токолітичних препаратів. Приймаючи до уваги роль дисфункції різних ланок нервової регуляції маткової активності у виникненні передчасних маткових скорочень, до розробленого нами лікувального комплексу було включено рослинний седативний препарат персен (по 1 драже тричі на добу).
Для профілактики респіраторного дистрес-синдрому плода призначався дексаметазон по 6мг внутрішньом’язово кожні 12 годин (на курс 24 мг) згідно Наказу МОЗ України № 676 від 13.12.2004 р. “Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги”.
Аналіз динаміки клінічної симптоматики виявив достовірні відмінності в І (лікування проводилось запропонованим нами способом з включенням донаторів оксиду азоту), ІІ та ІІІ групах (де лікування проводилось за різними традиційними схемами згідно Наказів МОЗ України №582 від15.12.2003 та № 676 від13.12.2004 р.).
Ультразвукове та токографічне дослідження, а також об’єктивне спостереження за динамікою больового синдрому і тонусом матки виявили, що у вагітних І групи вказана симптоматика зникла в перші 24 години лікування більш ніж у половині випадків (56,0%), у 32% вагітних відмічалось зменшення інтенсивності симптомів.
Ці дані свідчать про значний зворотній розвиток клінічної симптоматики при застосуванні запропонованого способу лікування у даних пацієнток вже на початку терапії і відрізняються від результатів обстеження вагітних ІІ та ІІІ груп, де больовий синдром та гіпертонус матки протягом 24 годин лікування зникли лише у 16% та 20% вагітних, відповідно (рІ-ІІ,ІІІ<0,05).
Аналогічний аналіз у вагітних із загрозою передчасних пологів після 48 годин та 7 діб лікування продемонстрував достовірно більшу ефективність запропонованого способу порівняно з традиційними схемами. Так, призначення комплексної терапії з включенням донатору NO вагітним І групи привело до ліквідації патологічної симптоматики у 76% жінок вже після 48 годин від початку лікування. Натомість, призначення традиційних лікувальних схем (ІІ та ІІІ групи), хоча теж приводило до зменшення патологічної симптоматики, проте лише у 40% та 44%, відповідно, що достовірно поступається результатам застосування удосконаленої терапії (рІ-ІІ,ІІІ<0,05). Після 7 діб лікування больовий синдром та гіпертонус матки зберігались лише у 2 вагітних І групи (8%), які отримували комплексну терапію з включенням донатору NO. В той же час, у ІІ та ІІІ групах певна клінічна симптоматика зберігалась у 36% та 32% вагітних, відповідно (рІ-ІІ,ІІІ<0,05).
Таким чином, аналіз динаміки клінічної, ультразвукової та токографічної картини досліджуваних показників засвідчив, що запропонований нами спосіб комплексного лікування НВ з використанням донаторів NO є більш ефективним.
Окремо необхідно відмітити, що загальна тривалість лікування в І групі склала 7 діб та достовірно відрізнялась від аналогічного показника у ІІ та ІІІ групах – 11діб та 10 діб, відповідно, (рІ-ІІ,ІІІ<0,05).
Результати дослідження частоти повторної госпіталізації з приводу загрози передчасних пологів серед вагітних обстежених груп також показують достовірні відмінності. Зокрема, після проведеного курсу терапії НВ з включенням донаторів NO серед жінок І групи не було випадків госпіталізації з приводу загрози передчасних пологів до терміну доношеної вагітності. У той же час, 16% вагітних ІІ групи та 20% вагітних ІІІ групи потребували повторного стаціонарного лікування у зв’язку з загрозою передчасних пологів.
Треба зауважити, що відмінною особливістю запропонованого нами способу комплексного лікування НВ є використання для нормалізації маткового тонусу трансдермального донатору оксиду азоту під контролем концентрації оксиду азоту в крові з метою оцінки ефективності лікування.
Результати дослідження виявили достовірне підвищення рівня NO3 як кінцевого продукту метаболізму оксиду азоту у всіх вагітних з загрозою передчасних пологів І групи (100%) вже на 7-ий день лікування запропонованим способом. Середнє підвищення рівня NO3 у них за цей час склало 53,2% (р0,05).
Призначення вагітним з загрозою передчасних пологів ІІ та ІІІ груп традиційної терапії також сприяло певному підвищенню рівня NO3, проте достовірних відмінностей порівняно з вихідними даними одержано не було (р>0,05). Клінічна ефективність традиційних схем лікування теж виявилась нижчою.
Отже, як показали результати дослідження, застосування донаторів NO є більш ефективним підходом до лікування НВ, що підтверджено результатами об’єктивного обстеження, ультразвукового та токографічного досліджень та супроводжується достовірним підвищенням рівня оксиду азоту відносно цього показника до лікування (р<0,05).
Однією з важливих вимог до токолітичних препаратів є їх безпечність для матері і плода. Дослідження показали, що кількість побічних ефектів при використанні трансдермальної форми донаторів оксиду азоту в нашому дослідженні була мінімальною (табл.4).
Таблиця 4
Побічні ефекти у вагітних при використанні токолітичних
препаратів (%)
Побічні ефекти | Токолітичні
препарати
донатор NO | гініпрал | магнію сульфат
Тахікардія | 0 | 56 | 0
Відчуття серцебиття | 0 | 13 | 0
Тремор | 0 | 39 | 0
Транзиторна гіпотонія | 0 | 4 | 24
Неспокій | 0 | 1 | 0
Нудота | 0 | 12 | 20
Блювота | 0 | 8 | 8
Головний біль | 12 | 5 | 28
Утруднене дихання | 0 | 7 | 0
Гіперемія шкіряних покривів | 0 | 0 | 16
Закрепи | 0 | 4 | 12
Озноб | 0 | 3 | 0
Грудний біль | 0 | 9 | 0
Гіперглікемія | 0 | 1 | 0
Набряк легень | 0 | 0 | 0
Примітка: сума % у стовпцях може перевищувати 100%, оскільки у багатьох вагітних мало місце поєднання декількох побічних ефектів.
Важливим є те, що при використанні трансдермального нітропластиру нормальний артеріальний тиск не знижувався, а нормалізувався у випадках його підвищеного значення. Це обумовлено вазодилатуючим ефектом донатору NO та його властивістю поліпшувати мікроциркуляцію, що підтверджується численними дослідженнями (K. Chwalisz et al., 1996; B. Leszczynska-Gorzelak et al., 2002). Саме тому ми призначали нітропластир також при поєднанні НВ з гестозами та гіпертонічною хворобою.
Під час нашого дослідження ми також не виявили побічної дії донаторів NO на плід та новонароджених. Це узгоджується з результатами численних досліджень, які не виявили негативної дії донаторів NO на плід та новонароджених, зокрема на фетальний кровоток, оксигенацію крові, кров’яний тиск, серцеву діяльність (B. Leszczynska-Gorzelak, H. Laskowska, B. Marciniak et al., 2002).
Оцінка стану плода, матково-плацентарного та фето-плацентарного кровотоку при застосуванні запропонованого лікувального комплексу та традиційних схем, що проводилось за допомогою кардіотокографії та допплерометрії кровотоку у судинах МПК-ФПК, показала достовірне покращення показників КТГ та КШК у судинах МПК-ФПК.
Особливої уваги заслуговує аналіз результатів вагітностей та неонатальних виходів в обстежених групах (рис. 1).
Рис. 1 Результати вагітності у пацієнток обстежених груп, %
Дослідження показали, що призначення запропонованого способу лікування забезпечує зростання відсотку термінових пологів в середньому на 10% у порівнянні з традиційними схемами, що перевищує відповідний показник навіть у практично здорових вагітних (контрольна група).
Загальна тривалість пологів в обстежених групах достовірно не відрізнялась і становила в І групі 9,21±0,67 годин, у ІІ групі - 10,12±0,82 годин у ІІІ групі – 9,34±0,71 годин та 8,44±0,58 годин у контрольній групі (р>0,05).
Слід також зазначити, що середня величина крововтрати під час пологів у жінок обстежених груп була в фізіологічних межах (250±26 мл, 260±30 мл, 258±32мл та 261±18мл у І, ІІ, ІІІ та контрольній групах, відповідно, р>0,05).
Очікувано позитивні результати перинатального виходу були отримані у І групі, де лікування невиношування вагітності проводили запропонованим нами способом (табл. 5).
Таблиця 5
Дані перинатального виходу у обстежених груп жінок
Показники новонароджених | Групи жінок
І група
n=25
абс. ч.(%) | ІІ група
n=25
абс. ч.(%) | ІІІ група
n=25
абс. ч.(%) | Контрольна група
n=25
абс. ч.(%)
Оцінка за шкалою Апгар, бали
8-10
7-8
6 та менше | 15(60%)
10(40%)
- | 11(44%)
12(48%)
2(8%) | 14(56%)
8(32%)
3(22%) | 14(56)%
11(44)%
-
Недоношені діти | 1(4%) | 4(16%) | 3(12%) | 2(8%)
Респіраторний дистрес-синдром | - | 2(8%) | 2(8%) | -
Гіпоксичне ураження центральної нервової системи | - | - | 1(4%) | -
Середня вага новонароджених, г. | 3350±250 | 2850±215 | 3000±230 | 3300±290
Порівняльний аналіз різних методів лікування підтверджує той висновок, що застосування трансдермального гліцеринтринітратного пластиру у комплексній терапії НВ має декілька важливих переваг перед стандартним лікуванням НВ.
Швидкий терапевтичний ефект донаторів NO забезпечується завдяки невеликим розмірам молекули NO, відсутності електричного заряду та швидкому проникненню в клітину шляхом простої дифузії.
Важливим є те, що трансдермальне застосування донатору оксиду азоту обумовлює кероване потрапляння активної речовини, в обхід шлунково-кишкового тракту, безпосередньо у системний кровообіг і підтримує її стабільну концентрацію у крові. А можливість прикладання і зняття пластиру на вимогу та швидке зниження концентрації нітрату, завдяки короткому терміну існування молекули NO, після вилучення пластиру дозволяє контролювати ефект лікування.
Завдяки рівномірному вивільненню субстанції з матриці пластиру виключається ризик передозування й пов’язаних з цим негативних реакцій, що забезпечує високий рівень терапевтичної безпеки.
Мінімум побічних ефектів при лікуванні донаторами оксиду азоту обумовлюється також і іншими важливими властивостями NO. Зокрема, оксид азоту не депонується в тканинах, а через нестабільність молекули NO діє тільки на суміжно розташовані клітини-мішені.
Узагальнюючи вищесказане, можна зробити висновок про те, що запропонований спосіб з включенням донаторів NO є ефективним, безпечним, зручним способом лікування НВ, який добре переноситься вагітними.
Висока клінічна ефективність удосконаленого лікувального комплексу обумовлена патогенетично обґрунтованим застосуванням донаторів NO, що підтверджує вирішальну роль дефіциту оксиду азоту у розвитку НВ.
Враховуючи той факт, що трансдермальне застосування донаторів NО обумовлює потрапляння активної речовини безпосередньо у системний кровообіг, виключена можливість впливу донатору NO на біотрансформацію в печінці інших лікарських засобів, що входять до запропонованого комплексу лікування. Тим самим знижується ризик побічних ефектів, обумовлених можливим впливом на активність мікросомальних ферментів печінки, а також виключається можливість зміни періоду напіввиведення лікарських препаратів, що входять до терапевтичного комплексу.
Таким чином, за нашими спостереженнями взаємодія донаторів NO з іншими токолітичними засобами, які застосовуються у комплексі, не тільки не погіршує їх профіль безпеки, а навпаки потенціює терапевтичний ефект. Можливість потенціювання дії лікарських препаратів у запропонованому способі лікування обумовлена різними механізмами їх впливу на тонус матки.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичного завдання - зниження частоти невиношування вагітності шляхом удосконалення способів прогнозування, лікування та профілактики НВ на підставі вивчення етіопатогенетичних механізмів розвитку НВ, зокрема ролі оксиду азоту як гладеньком’язового релаксанту.
1. Висока частота невиношування вагітності пов’язана з повільним прогресом у профілактиці та лікуванні НВ, з не до кінця з’ясованими патогенетичними аспектами розвитку даної патології, зокрема такими, як біохімічні механізми, що регулюють скоротливу діяльність матки.
2. У зв’язку з особливостями етіопатогенезу, акушерської тактики та несприятливими наслідками для плода через надзвичайно високі перинатальну смертність та захворюваність, в окрему групу слід виділяти вагітних з передчасними пологами в терміни 22-28 тижнів, які за номенклатурою ВООЗ відносять до дуже ранніх передчасних пологів. Ключовою ланкою у генезі НВ в 22-28 тижнів є передчасне підвищення маткової активності внаслідок порушення балансу інгібуючих та стимулюючих чинників, який підтримує стан «маткового спокою», де провідну роль відіграє NO.
3. Дослідження рівня оксиду азоту у сироватці крові жінок у різні терміни вагітності, яка має фізіологічний перебіг, а також безпосередньо у пологах доводять, що оксид азоту, як модулятор маткових скорочень, має вирішальне значення у пролонгації гестації. Незважаючи на коливання в широких межах значень NO3 як кінцевого продукту метаболізму NO, в разі фізіологічної вагітності має місце достовірне поступове підвищення NO3 зі збільшенням терміну гестації. При цьому середня величина підвищення, що спостерігалась у нашому дослідженні, становила 32,12,9%. В пологах, коли маткова активність є максимальною, спостерігається зниження концентрації NO3. Середня величина зниження рівня NO3 у нашому дослідженні склала 41,7±4,5%.
4. Спільним показником для вагітних з невиношуванням є достовірне зниження рівня оксиду азоту у сироватці крові незалежно від того, які з відомих на сьогодні чинників розвитку НВ спостерігаються в анамнезі: порушення функції репродуктивної системи, екстрагенітальна патологія, запальні захворювання геніталій або ін. У 86,7% вагітних із загрозою передчасних пологів відмічалось передчасне зниження вмісту NO3 у сироватці крові, при середній величині зниження 51,33,8%, тоді як у здорових вагітних негативної динаміки рівня NO3 не спостерігалось. Важливим є те, що жінкам з передчасними пологами притаманні найвища частота та максимальна вираженість зниження NO3. Так, зниження NO3 було виявлено у 100% жінок з передчасними пологами, а середня величина зниження рівня NO3 становила 62,63±4,1% і була нижчою навіть у порівнянні з відповідним показником при термінових пологах (41,74,5%).
5. NO є універсальним регулятором маткової активності, рівень якого змінюється під впливом гормональних, інфекційних, імунологічних та інших факторів розвитку невиношування вагітності. Значне зниження його рівня, як показали наші дослідження, закономірно супроводжується НВ, що підтверджує його виключно важливу роль у розвитку даної патології.
6. Запропонований спосіб прогнозування невиношування вагітності, який базується на оцінці зниження оксиду азоту у сироватці крові вагітних відносно вихідного рівня, дозволяє вчасно провести коригуючі заходи з метою профілактики невиношування вагітності. Доведено, що критичний для розвитку НВ рівень зниження NO3 складає 64,82±5,44% відносно вихідного рівня, що відповідає інтервалу від 53,94 до 75,70%. Зниження рівня NO3 на 53,94% та більше вимагає призначення терапії ще до появи клінічних проявів невиношування вагітності для своєчасної профілактики даної патології. Таким чином, рівень оксиду азоту у сироватці крові вагітних є універсальним маркером розвитку НВ, а зниження цього показника до зазначеного критичного рівня може слугувати надійним критерієм для прогнозування даної патології.
7. Відмінною особливістю розробленого способу комплексного лікування НВ є використання для нормалізації маткового тонусу трансдермального донатору оксиду азоту під контролем концентрації оксиду азоту в крові. Порівняння запропонованого комплексного способу лікування НВ зі способами, які традиційно використовуються при лікуванні даної патології, показало, що він є ефективним, безпечним і зручним, добре переноситься вагітними. Запропонований спосіб забезпечує зростання відсотку термінових пологів в середньому на 10% у порівнянні з традиційними схемами, що навіть перевершує відповідний показник у практично здорових вагітних (контрольна група) та приводить до покращення неонатального виходу. У новонароджених не було випадків респіраторного дистрес-синдрому, гіпоксичного ураження центральної нервової системи, спостерігались значно вищі оцінки за шкалою Апгар, не було новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар нижче 7 балів. Середня вага новонароджених достовірно не відрізнялась від контрольної групи і складала 3350±250 г проти 3300±290 г і була вище за ІІ та ІІІ групи - 2850±215 г та 3000±230г, відповідно.
8. Висока клінічна ефективність запропонованого удосконаленого способу комплексного лікування обумовлена патогенетично обґрунтованим застосуванням донаторів NO, що підтверджує вирішальну роль дефіциту оксиду азоту у розвитку НВ. Враховуючи той факт, що трансдермальне застосування донаторів NО обумовлює потрапляння активної речовини безпосередньо у системний кровообіг, виключена можливість впливу донатору NO на біотрансформацію в печінці інших лікарських засобів, що входять до запропонованого комплексу лікування. Таким чином, сприятлива взаємодія донаторів NO з іншими токолітичними засобами, які застосовуються у комплексі, не тільки не погіршує їх профіль безпеки, а навпаки потенціює терапевтичний ефект. Можливість потенціювання дії лікарських препаратів у запропонованому способі лікування обумовлена різними механізмами їх впливу на тонус матки.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Враховуючи той факт, що рівень оксиду азоту у сироватці крові вагітних є універсальним маркером розвитку невиношування вагітності, а зниження цього показника в динаміці може слугувати надійним критерієм для прогнозування даної патології, у вагітних із груп ризику щодо розвитку невиношування вагітності з метою своєчасної профілактики ми рекомендуємо вимірювати рівень NO3 як кінцевого продукту метаболізму оксиду азоту у сироватці крові в динаміці з інтервалом 1 тиждень.
2. Всім вагітним із групи ризику невиношування вагітності з критичним рівнем зниження NO3, яким є інтервал значень зниження NO3 від 53,94% і вище, з метою профілактики невиношування вагітності слід призначати трансдермальний донатор оксиду азоту. Тривалість призначення донатору NО залежить від рівня NO3 у сироватці крові вагітних.
3. До комплексної терапії загрози передчасних пологів слід включати донатори оксиду азоту під контролем рівня NO3 у сироватці крові вагітних. Призначати донатор оксиду азоту краще в трансдермальній формі, а саме у вигляді нітропластиру, який необхідно накладати на низ живота вагітної на 12 годин.
Для попередження виникнення толерантності ми рекомендуємо робити 8-12 годинні перерви між накладанням нітросистеми. В безнітратний період слід призначати селективний в2–адреноміметик гініпрал у дозі 2 мл (10 мкг) на 200 мл 0,9% NaCL внутрішньовенно крапельно з наступним переходом на пероральний прийом. Таблетований гініпрал застосовують за 1-2 години до закінчення внутрішньовенної інфузії кожні 4-6 годин (1,5 мг/добу).
Оптимальним є застосування в–адреноміметика у поєднанні з блокатором Са каналів, таким як фіноптин: по 2 мл (5 мг) внутрішньовенно та 1 таб. (40 мг) перорально одночасно з прийомом гініпралу.
Крім того, у комплексній терапії передчасних пологів ми рекомендуємо застосовувати седативний засіб персен (по1 драже тричі на добу) та вітамін Е (по 200 мг на добу у вигляді капсул).
Тривалість лікування визначається нормалізацією клінічних даних, показників кардіотокограми, рівня оксиду азоту у сироватці крові вагітних.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Роль оксиду азоту у патогенезі та лікуванні недоношування вагітності // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. Під ред. Б.М. Венцківського. – К., 2001.– С.50-53. (спіавт. Бандик В.П., Гужевська І.В.) - особисто проведено клінічне обстеження жінок, статистична обробка, узагальнення та аналіз результатів.
2. Особливості патогенезу невиношування вагітності в терміні 22-28 тижнів // Вісник наукових досліджень. – 2006. - №2. – С. 41. (співавт. Венцківський Б.М.) - постановка завдання, планування досліджень, клінічні спостереження, інтерпретація результатів та формулювання висновків.
3. Сучасні підходи до застосування донаторів оксиду азоту у терапії невиношування вагітності // Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. - №1(25). – С. 83-85. (співавт. Венцківський Б.М.) - участь у постановці завдань, клінічні спостереження, обговорення отриманих результатів.
4. Нові підходи до профілактики невиношування вагітності у жінок з урогенітальною інфекцією // Здоровье женщины. – 2005. - №3(23). – С. 55-58. (співавт. Венцківська І.Б.) - особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи, проведено аналіз отриманих результатів.
5. Нові аспекти патогенезу, лікування та профілактики невиношування вагітності // Здоровье женщины. – 2005. - №2(22). – С. 10-13. (співавт. Венцківський Б.М.) - формулювання завдань, виконання клінічної частини роботи, узагальнення отриманих результатів.
6. Досвід лікування урогенітальних інфекцій нижнього відділу жіночих статевих органів у вагітних із групи ризику невиношування вагітності // Лікарська справа. – 2006. - №3. – С. 49-50.
7. Пат. №5056 Україна, МКИ 7 А 61 К 31/21. Спосіб профілактики невиношування вагітності: Пат. №5056 Україна, МКИ 7 А 61K31/21 - №20040605033; Заяв. 25.06.2004; Опубл. 15.02.2005, Бюл. №2 – 8с. (співавт. Венцківський Б.М.) -формулювання завдань, інформаційний пошук, клінічні спостереження, обробка та інтерпретація даних, складання формули корисної моделі.
8. Пат. №4620 Україна, МКИ G 01 N 33/49. Спосіб прогнозування невиношування вагітності: Пат. №4620 Україна, МКИ G 01 N 33/49 - №20040605175; Заяв. 30.06.2004; Опубл. 17.01.2005, Бюл. №1 – 8с. (співавт. Венцківський Б.М.) - особисто запропонована ідея, визначені прототипи, проведена клінічна апробація запропонованого способу.
9. Пат. №16103 Україна, МКИ G 01 N 33/49. Спосіб прогнозування невиношування вагітності: Пат. №16103 Україна, МКИ G 01 N 33/49 - № u 200601962; Заяв. 23.02.2006; Опубл. 17.07.2006, Бюл. №7 – 8с. (співавт. Венцківський Б.М.) - постановка завдання, клінічні спостереження, математична обробка результатів, складанні формули корисної моделі.
10. Терапія невиношування вагітності у сучасних умовах // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Материалы научно-практической конференции (11-12 мая 2006 г.). – Судак: Крымский гос. мед. ун-т, 2006. – Т.142, Ч ІІ. - С. 19-23. (співавт. Венцківський Б.М., Гужевська І.В.) - особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи, проведено аналіз отриманих результатів.
11. Основні патогенетичні механізми розвитку невиношування вагітності // Актуальні проблеми в клінічній медицині: Матеріали науково-практичної конференції (6 квітня 2006 р.). – Київ: Національний мед. ун-т ім. О.О. Богомольця, 2006. - С. 29-31. (співавт. Венцківський Б.М) - визначення завдань, виконання клінічної частини роботи, узагальнення отриманих результатів).
12. Роль L-аргінін-NO – системи у розвитку невиношування вагітності // Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини: Матеріали Міжнародної науково-практичної конференції (19-21 квітня 2006р.). – Суми: Сумський держ. ун-т, 2006. - С. 11-13.
АНОТАЦІЯ
Жабіцька Л.А. Нові аспекти патогенезу невиношування вагітності, лікування та профілактика. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ, 2006.
На підставі комплексних досліджень поглиблені уявлення про патогенез невиношування вагітності (НВ) в терміни 22-28 тижнів. Встановлено, що в основі розвитку НВ в ці терміни лежить дисбаланс механізмів, що підтримають стан маткового спокою, де NO відіграє вирішальну роль. Спільним показником для вагітних з невиношуванням є достовірне зниження рівня NO у сироватці крові незалежно від того, які з відомих на сьогодні чинників розвитку НВ спостерігаються в анамнезі: порушення функції репродуктивної системи, екстрагенітальна патологія, запальні захворювання гені талій або ін.
Доведено, що зниження оксиду азоту в сироватці крові вагітних нижче критичного рівня закономірно супроводжується виникненням невиношування вагітності.
Запропоновано новий спосіб прогнозування невиношування вагітності, який базується на оцінці зниження оксиду азоту у сироватці крові вагітних відносно вихідного рівня, що дозволяє вчасно провести коригуючи заходи з метою профілактики невиношування вагітності.
Розроблено комплексний, патогенетично обґрунтований спосіб лікування невиношування вагітності, який базується на застосуванні трансдермальної форми донаторів NO під контролем рівня NO у сироватці крові вагітних.
Порівняння запропонованого комплексного способу лікування НВ зі способами, які традиційно використовуються при лікуванні даної патології, показало, що він є ефективним, безпечним і зручним, добре переноситься вагітними. Запропонований спосіб забезпечує зростання відсотку термінових пологів в середньому на 10% у порівнянні з традиційними схемами, що перевершує відповідний показник навіть у практично здорових вагітних (контрольна група) та приводить до покращення неонатального виходу. У новонароджених не було випадків респіраторного дистрес-синдрому, гіпоксичного ураження центральної нервової системи, спостерігались значно вищі оцінки за шкалою Апгар.
Ключові слова: невиношування вагітності, передчасні пологи, лікування, профілактика, оксид азоту, донатори оксиду азоту.
АННОТАЦИЯ
Жабицкая Л.А. Новые аспекты патогенеза невынашивания беременности, лечение и профилактика. – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Национальный медицинский университет им О.О. Богомольца, г. Киев, 2006.
Работа посвящена изучению патогенетических механизмов развития невынашивания беременности, усовершенствованию способов профилактики и лечения с целью снижения частоты данной патологии.
Особенности этиопатогенеза, акушерской тактики и тяжелые последствия для плода, по-нашему мнению, оправдывают выделение в отдельную группу невынашивание беременности в сроки 22-28 недель. В эти сроки гестации чрезвычайно высокими являются показатели перинатальной заболеваемости и смертности. Именно поэтому наибольшее внимание в нашей работе мы уделили изучению проблемы невынашивания беременности в сроки 22-28 недель.
В результате комплексных исследований было установлено, что в основе развития невынашивания в эти сроки лежит дисбаланс механизмов, которые поддерживают состояние маточного покоя, где решающую роль играет оксид азота.
Общим показателем для беременных с невынашиванием является достоверное снижение уровня NO в сыворотке крови независимо от того, какие из известных факторов риска развития данной патологии наблюдаются в анамнезе: нарушение функции репродуктивной системы, воспалительные заболевания гениталий, екстрагенитальная патология или др. У 86,7% беременных с угрозой преждевременных родов отмечалось снижение содержания NO3 при средней величине снижения 51,3%±3,5%, тогда как у здоровых беременных негативной динамики уровня NO не отмечалось.
Важным является то, что при преждевременных родах наблюдается наивысшая частота и максимальная выраженность снижения NO3. Так, снижение NO3 было выявлено у 98,6% женщин с преждевременными родами. Средняя величина уровня NO3 составляла 62,6±4,1% и была ниже даже по сравнению с соответствующим показателем при срочных родах (41,7±4,5%).
Предложен новый способ прогнозирования невынашивания беременности, который основан на оценке снижения оксида азота в сыворотке крови беременных относительно исходного уровня, что позволяет своевременно провести корригирующие мероприятия с целью профилактики невынашивания беременности.
Доказано, что критический для развития невынашивания уровень снижения NО составляет 64,82±5,44% относительно исходного уровня, что соответствует интервалу от 53,94 до 75,7%. Снижение уровня NO на 53,94% и более требует назначения терапии еще до появления клинических проявлений невынашивания беременности для своевременной профилактики данной патологии.
Таким образом, было доказано, что уровень оксида азота в сыворотке крови беременных является универсальным маркером развития невынашивания беременности, а снижение этого показателя до указанного критического уровня может служить надежным критерием для прогнозирования данной патологии.
Разработан новый способ комплексного лечения невынашивания беременности, отличительной особенностью которого является использование для нормализации маточного тонуса трансдермального донатора оксида азота под контролем уровня оксида азота в сыворотке крови беременных. Сравнение предложенного комплексного способа лечения невынашивания беременности с другими, которые традиционно используются при лечении данной патологии, показало, что он является эффективным, безопасным и удобным, хорошо переносится беременными.
Предложенный способ обеспечивает увеличение процента срочных родов в среднем на 10% по сравнению с традиционными схемами, что превышает соответствующий показатель у практически здоровых беременных (контрольная группа) и приводит к улучшению перинатального исхода. У новорожденных не наблюдалось случаев респираторного дистресс-синдрома, гипоксического повреждения центральной нервной системы, оценки по шкале Апгар были выше.
Высокая клиническая эффективность усовершенствованного комплекса лечения обусловлена патогенетически обоснованным применением донаторов NO, что подтверждает решающую роль дефицита оксида азота в развитии невынашивания беременности.
Учитывая тот факт, что трансдермальное применение донаторов NO обеспечивает попадание активного вещества непосредственно в системный кровоток, исключена возможность влияния донатора NO на биотрансформацию в печени других лекарственных средств, которые входят в предложенный комплекс лечения. Таким образом, взаимодействие донаторов NO с другими токолитическими средствами, которые используются в комплексе, не только не ухудшает профиль безопасности, а наоборот потенцирует терапевтический эффект. Возможность потенцирования действия лекарственных препаратов в предложенном способе обусловлена разными механизмами их влияния на тонус матки.
Ключевые слова: невынашивание беременности, преждевременные роды, лечение, профилактика, оксид азота, донаторы оксида азота.
ANNOTATION
Zhabytska L. A. New aspects of pathogenesis of preterm labour. Treatment and precautions. – Manuscript.
Thesis for receiving the scientific degree of candidate of medical science by the speciality 14.01.01- obstetrics and gynaecology. – O.O. Bogomolets National Medical University, Kyiv, 2006.
On the basis of complex research the notion about pathogenesis of preterm labour at terms of 22-28 weeks was extended. It was determined, that on the ground of development of preterm labour at these terms is a disbalance of mechanisms that support uterine composure, where NO has the major role. Common figure for pregnant with preterm labour is the true reduction of NO level at the blood regardless of what of known for today composite of preterm labour development can be found at anamnesis: disorder of function of reproductive system, extragenital pathology, inflammation deceases of genitals or etc.
It is proved that reduction of nitric oxide at blood plasma of pregnant lower than the critical level have the subsequence of preterm labour.
The new way of preterm labour prognosing was proposed, which is based on estimation of nitric oxide reduction at the blood plasma of pregnant relevant to outgoing level: that makes possible to do correctional measures aiming at precaution of pre term labour.
Complex, pathogenetic proved way of preterm labour treatment based on transdermic form NO donors use under the control of NO level at the blood plasma of pregnant.
Comparing of proposed complex way of preterm labour treatment with methods which are traditional by treatment of such pathology proved it to be effective, safe and convenient, endured good by pregnant. The proposed way provides the increase of % of emergency deliveries at average by 10% comparing to traditional schemes, that even exceeds correspondent figure by practically healthy pregnant women (control group) and leads to improvement of neonatal output. New-born hadn’t cases of respiratory distress-syndrome, hypoxic wound of central nervous system, much higher marks was indicated by Apgar scale.
Key words: preterm labour, treatment, precaution, nitric oxide, NO donors.