ОСОБЛИВОСТІ АДАПТАЦІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ З НЕПРЯМОЮ ГІПЕРБІЛІРУБІНЕМІЄЮ В УМОВАХ ВАКЦИНАЦІЇ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО
ГЛАЗКОВА ЛЮДМИЛА ХРИСТОФОРІВНА
УДК 616.633.927-053.31:612/617] + 615/371/.372
ОСОБЛИВОСТІ АДАПТАЦІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ
З НЕПРЯМОЮ ГІПЕРБІЛІРУБІНЕМІЄЮ В УМОВАХ ВАКЦИНАЦІЇ
14.01.10 – педіатрія
Автореферат
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Сімферополь – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Луганському державному медичному університеті
МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Бобровицька Антоніна Іванівна
Донецький національний медичний університет
ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри педіатрії і дитячих інфекцій.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Недільська Світлана Миколаївна
Запорізький державний медичний університет
МОЗ України, завідуюча кафедрою факультетської педіатрії;
доктор медичних наук, професор
Кобець Тетяна Володимирівна
Кримський державний медичний університет
ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,
завідуюча кафедрою пропедевтики педіатрії
Захист дисертації відбудеться 29.02.2008 р. о__13__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С. І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна,5/7)
Автореферат розісланий 28.01.2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент Є.П.Смуглов
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. На сучасному етапі в Україні спостерігається складна демографічна ситуація, обумовлена, перш за все, відносно високою захворюваністю і смертністю в малюковому віці, особливо дітей перших 3-х місяців життя (Орда А.Н., Моисеенко Р.А., 2004; Лукьянова Е.М., Антипкин Ю.Г., 2006). Незважаючи на певні досягнення служби охорони матері і дитини, зберігається тенденція зростання показників захворюваності новонароджених, що робить проблеми неонатології дуже актуальними (Коломойцева А.Г., Жабченко И.А., 2000; Шунько Е.Е., 2002; Лукьянова Е.М., 2003).
В структурі захворюваності дітей у неонатальному періоді непряма гіпербілірубінемія найчастіший патологічний стан. Останніми роками спостерігається її значне зростання, яке досягає 25-65% у доношених і 70-90% – у недоношених дітей (Сміян І.С., Багірян І.О., 1999; Безкаравайній Б.О. та співав., 1999; Усачова О.В., 2005). Актуальність цієї проблеми визначається не тільки значною поширеністю непрямої гіпербілірубінемії серед новонароджених, але і тим, що надмірне накопичення некон'югованого білірубіну в крові внаслідок недосконалості системи очищення організму від пігменту може стати причиною ураження центральної нервової системи (ЦНС), а також розвитку інших, не менш небезпечних ускладнень і наслідків (Горенко М., 2001; Коржинский Ю.С. и соавт., 2004; M.Shapiro, 2003).
Ризик розвитку непрямої гіпербілірубінемії затяжного характеру необхідно прогнозувати, оскільки новонароджені виписуються з пологового будинку, маючи пік фізіологічної жовтяниці. Тому непряму гіпербілірубінемію необхідно діагностувати своєчасно з вирішенням питання про її характер. Схильність новонароджених до розвитку тяжкої непрямої гіпербілірубінемії можна визначити, виходячи з характеристики матерів – наявності акушерсько-гінекологічної, соматичної та інфекційно - запальної патології, а також несприятливих неонатальних і перинатальних чинників у новонароджених (Гриноу А., Осборна Дж., Сазерленд Ш., 2000). Тяжкість непрямої гіпербілірубінемії визначається багатьма складовими, що ускладнює можливість розробки простого алгоритму діагностики і лікування. Недостатньо вивчено питання розвитку непрямої гіпербілірубінемії затяжного характеру як багатофакторного процесу, особливо в умовах вакцинації.
Вищевикладене стало передумовою для комплексного дослідження особливостей адаптації новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В, що дозволить розширити можливості прогнозування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Наукова робота є частиною основного плану науково-дослідної роботи Луганського державного медичного університету у рамках комплексної теми пріоритетного фінансування Кабінету Міністрів України “Розробка автоматизованої програми медико-соціального моніторингу дітей різних вікових груп, що проживають в Донбасі” (номер держреєстрації 0100U001045 шифр теми УН 06.05.05.)
Мета роботи: обґрунтування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В на підставі вивчення їх адаптації.
Завдання дослідження:
1. Проаналізувати чинники ризику народження дітей із зниженими адаптаційно- компенсаторними можливостями.
2. Вивчити макро- і мікроморфологічні особливості плаценти матерів, які народили хворих або здорових новонароджених дітей.
3. Вивчити клінічні особливості новонароджених дітей, вакцинованих та не вакцинованих проти вірусного гепатиту В у пологовому будинку.
4. Дати оцінку основним адаптаційним можливостям новонароджених на підставі вивчення функціональних показників гемостазу.
5. Визначити критерії прогнозування затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених в умовах вакцинації з метою формування “групи ризику”.
6. Створити протокол спостереження дітей із затяжною непрямою гіпербілірубінемією, вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Об'єкт дослідження: патогенетичні аспекти непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Предмет дослідження: клініко-лабораторна оцінка непрямої гіпербілірубінемії, загального реактивного потенціалу організму в умовах вакцінації проти вірусного гепатиту В, катамнестичне спостереження.
Методи дослідження: загальноклінічні, гематологічні, біохімічні, бактеріологічні, імунологічні, морфологічні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Підтверджено вплив на стан здоров'я новонароджених віку вагітних, перебігу вагітності і характеру пологової діяльності, захворювань різного генезу.
Вперше виявлено різницю у ступені загального реактивного потенціалу за показниками навантажувально-еритроцитарного коефіцієнту (НЕК), клітинно-фагоцитарного потенціалу (КФП), імунного лімфоцитарного потенціалу (ІЛП), алергічної настроєності організму (АНО), ендотоксикозу за рівнем “середніх” молекул (РСМ), Т- і В-системи імунітету, гемограми, протиінфекційного специфічного захисту за рівнем антитіл проти австралійського антигену (анти-НВs) і сенсибілізації у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Встановлено пряму залежність між показниками ендотоксикозу, Т- і В-системи імунітету і лейкоцитограми, що має прогностичне значення при визначенні ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених.
Множинний кореляційний аналіз з визначенням коефіцієнтів кореляції і детермінації дозволив оцінити силу зв'язку між показниками загального реактивного потенціалу організму, метаболізму. Запропоновані рівняння лінійної регресії для оцінки дизадаптації новонароджених. По одному відомому показнику за допомогою рівнянь лінійної регресії можливо обчислити інші, що зменшить кількість інвазивних методів обстеження новонароджених.
Доведено доцільність вакцинації проти вірусного гепатиту В новонароджених і дітей першого року життя з метою попередження виникнення захворювання, проте термін вакцинації слід в окремих випадках визначати диференційовано, з урахуванням стану новонароджених і матерів.
Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень дозволяють розширити і поглибити уявлення щодо інтимних механізмів порушень загального реактивного потенціалу організму новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Встановлено, що оцінка стану новонароджених повинна бути комплексною з урахуванням здоров'я вагітної жінки, оцінки новонароджених за шкалою Апгар та порушень з боку загального реактивного потенціалу організму.
Доведено, що показники загального реактивного потенціалу організму, ендотоксикозу, Т- і В-системи імунітету мають прогностичне значення при визначенні адаптації новонароджених і ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії.
Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджені в практику неонатологічних, соматичних відділень дитячих міських лікарень м. Донецька, Донецької і Луганської областей. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі Донецького національного медичного університету ім. М. Горького. Дані дослідження представлені в доповідях науково-практичних конференцій та опубліковані в періодичних виданнях.
Особистий внесок здобувача. Автором здійснено інформаційно-патентний пошук, результати якого відображені в розділі “Огляд літератури” і свідчать про відсутність аналогів наукових розробок. Самостійно проводився відбір дітей для спостереження, їх комплексне обстеження. Виконано науковий аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації. Основні положення за темою дисертації носять пріоритетний характер.
Апробація роботи. Матеріали дисертації повідомлені на: 11-му з'їзді педіатрів України (м. Київ, 2006); 7-му з'їзді інфекціоністів України “Інфекційні хвороби – загально-медична проблема” (м. Миргород, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів” (м. Харків, 2005); засіданнях Донецької обласної асоціації педіатрів і інфекціоністів (м. Донецьк, 2004-2006); спільному засіданні кафедр госпітальної педіатрії і педіатрії з дитячими інфекціями Луганського державного медичного університету (м. Луганськ, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 праць, зокрема 6 у виданнях, зареєстрованих ВАК України, 1 – в збірці.
Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках комп'ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження, 3 розділів особистих досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, 1 доданка. Робота ілюстрована 5 рисунками (з них 4 мікрофотографії) і 18 таблицями. Список використаної літератури складається із 182 джерел (з них 109 вітчизняних і 73 – зарубіжних джерел).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи досліджень. Для досягнення поставленої мети та наукового обґрунтування доцільності диференційованого підходу до вакцинації проти вірусного гепатиту В новонароджених і дітей першого року життя проаналізовано стан здоров`я 2596 осіб, у тому числі 1998 випадків – архівного матеріалу (999 історій пологів і 999 історій розвитку новонароджених), 578 – власних досліджень, 20 – групи порівняння.
Запропоновані робочі гіпотези, які необхідно підтвердити нашими дослідженнями:
1. Особливості адаптації новонароджених забезпечуються станом здоров'я новонароджених і матерів.
2. Диференційований підхід до вакцинації новонароджених проти вірусного гепатиту В обгрунтований.
3. Вакцинація проти вірусного гепатиту В новонароджених та дітей першого року життя забезпечує специфічний захист організму.
Дослідження відповідають усім етичним нормам стосовно наукових робіт, отримано дозвіл етичного комітету Донецького національного медичного університету ім. М Горького. Перед обстеженням дітей всі матері були проінформовані про характер досліджень, які проводилися після отримання дозволу на участь у них. Робота виконана на базі ЦМКЛ №1, МДЛ №2 м. Донецька, МДЛ м. Артемівська, ЦНДЛ Донецького національного медичного університету, лабораторії “Надія”.
Дослідження проводилися за розробленою нами програмою, яка включала 3 етапи.
На I етапі з метою з'ясування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених було проведено ретроспективне епідеміологічне дослідження 999 історій пологів і 999 історій розвитку новонароджених.
Встановлено, що на стан здоров'я новонароджених впливають різні чинники: вік матерів – оптимальний вік для першороділь – 22-25 років, який частіше забезпечує народження здорової дитини (новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів у порівнянні з новонародженими з оцінкою 1-3 бали було більше у першороділь в 8,5 рази, у повторнороділь – в 4,1 рази).
Істотно впливали на стан здоров'я новонароджених перебіг вагітності і характер пологової діяльності – у матерів, що народили дітей з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів в порівнянні з матерями, котрі народили дітей з оцінкою 1-3 бали, нормальні пологи зустрічалися в 16,6 разів частіше (р<0,05), а передчасні пологи не спостерігалися. Відсутність статистично вірогідних відмінностей між ускладненнями в пологах у жінок, які народили дітей з різною оцінкою за шкалою Апгар свідчать про те, що на стан здоров'я новонароджених впливають не стільки особливості перебігу пологів, скільки інші чинники специфічного і неспецифічного характеру, котрі змінюють стан гомеостазу в організмі жінки під час вагітності.
Найбільш суттєво впливали на стан здоров'я новонароджених перенесені жінкою захворювання інфекційної та неінфекційної природи. Загальна кількість хвороб склала у матерів, які народили дітей з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів – 261, 7-8 балів – 1578, 4-6 балів – 558, 1-3 бали – 210, а кількість хвороб, що доводилася на одну жінку відповідно – 1,71; 2,38; 3,77; 5,67, тобто частіше хворіли жінки, які народили дітей з низькою оцінкою за шкалою Апгар (1-3 бали). Причому, в структурі захворюваності жінок переважали хвороби інфекційної природи – 72,4% (1889 з 2607 захворювань різної етіології).
Таблиця 1
Стан новонароджених за шкалою Апгар залежно від маси тіла при народженні (абс., %)
Маса тіла при народ-женні, (г) | Оцінка за шкалою Апгар у балах
9 – 10 | 7 – 8 | 4 – 6 | 1 – 3
абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %
1500 – 2500 | 4 | 2,65 | 19 | 2,87 | 9 | 6,08 | 4 | 10,81
2600 – 3000 | 27 | 17,76 | 52 | 7,85 | 39 | 26,35 | 10 | 27,03
3100 – 3500 | 64 | 42,10 | 295 | 44,56 | 49 | 33,11 | 8 | 21,62
3600 – 4000 | 51 | 33,55 | 269 | 40,65 | 43 | 29,05 | 13 | 35,14
> 4000 | 6 | 3,94 | 27 | 4,07 | 8 | 5,41 | 2 | 5,40
Всього: | 152 | - | 662 | - | 148 | - | 37 | -
Нами була виявлена також залежність між масою тіла новонароджених та оцінкою їхнього стану в балах за шкалою Апгар з чітким паралелізмом між цими показниками. Низька оцінка новонароджених за шкалою Апгар (1-3 бали) найчастіше виявлялася у дітей, що мають при народженні масу менше 2500 г.
Вищевказані фактори з настанням вагітності спричиняють порушення в системі гомеостазу, гормональному стані та справляють несприятливий вплив на стан здоров`я новонароджених дітей.
На II етапі з метою встановлення причини розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, здійснювалося поглиблене клініко-лабораторне обстеження 289 новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією. Всі діти були розділені на 2 групи: І групу склали 178 дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, ІІ – 111 не вакцинованих. Групою порівняння були 20 здорових дітей.
Стан новонароджених не залежить від особливостей ушкоджуючого чинника, тобто, відсутня його специфічність. Ушкоджуючий чинник діє на плід не безпосередньо, а опосередковано, через певну систему або орган. Таким опосередкованим органом являється плацента. При гістологічних дослідженнях плацент породіль, вагітність і пологи яких перебігали з нефропатією, а діти народилися з оцінкою за шкалою Апгар 1-3 бали, були встановлені зміни судинного, дистрофічного та компенсаторно-пристосовного характеру. Ці зміни в тканині плаценти ведуть до порушень всіх її функцій та чинять великий вплив на розвиток плоду і його дизадаптацію, не тільки в неонатальному періоді, але і в постнатальному.
На III етапі у 94 новонароджених із затяжною непрямою гіпербілірубінемією оцінка імунологічного статусу проводилася на тлі комплексного вивчення показників клітинного імунітету: Т- лімфоцитів методом спонтанного розеткоутворення (Е-РУЛ), запропонованим М. Jondal et al., (1972), у модифікації А.М. Чередєєва і співавт. (1976); В-лімфоцитів - методом розеткоутворення (АС-РУЛ), запропонованим N.F. Mendes (1978); гуморального – методом радіальної дифузії (Mancini G. et al., 1965) із застосуванням моноспецифічних сироваток проти імуноглобулінів класів А, М, G Московського НДІ вакцин і сироваток ім. І. І. Мечнікова. Вивчалися різні індекси, що характеризують лейкоцитограму: індекс зрушення, лімфоцитарний індекс, лейкоциторний індекс інтоксикації (ЛІІ). Визначали і функціональні показники гемопоезу та клітинних елементів за Н.П.Мель (НЕК, ІЛП, КФП, АНО). Рівень “середніх” молекул в сироватці крові визначали спектрофотометричним методом за методикою Н. І. Габрієлян і В.І.Ліпатової (1984). Для оцінки ефективності вакцинації у 52 дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, застосовувалася імуноферментна тест-система (“ІФА - анти-НВs”).
Статистична обробка даних здійснювалася на ЕОМ класичними математичними методами варіаційної та описової статистики з використанням пакету прикладних програм “Statistica for Windows”.
Проведений кореляційно-регресивний аналіз, за допомогою якого виведені рівняння лінійної регресії, що дозволять по одному, лабораторно визначеному показнику, математично обчислити інші та оцінити стан імунологічної реактивності організму, а також визначити затяжний характер непрямої гіпербілірубінемії.
Результати дослідження і їх обговорення. Нами вивчено стан здоров'я 289 новонароджених із терміном гестації 39-41 тиждень залежно від стану системи мати - новонароджений.
Усі новонароджені були розділені на дві групи: І – 178 дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, ІІ – 111 – не вакцинованих. У I групі 88,3% породіль знаходилися в оптимальному віці. Перші пологи відмічалися у 68,5% жінок, повторні – у 31,5%. Під час вагітності жінки переносили інфекційно-запальні захворювання: гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) – 6,2%, цитомегаловірусну інфекцію – 2,2%, герпетичну – 1,7%, мали урогенітальну патологію у вигляді кольпіту – 38,7% жінок; а також соматичні захворювання: анемію – 46,6% та вегето-судинну дистонію –1,7%. Таким чином, жінки переважно страждали анемією та урогенітальними захворюваннями. Загроза переривання вагітності в різні терміни спостерігалася у 12,3% жінок. Маса новонароджених І групи в середньому складала 3270±74 г.
Вік породіль IІ групи був: до 18 років - 10,8%, старші 30 років – 5,4%, тобто 83,8% жінок народили дітей в оптимальному віці. Перші пологи спостерігалися у 83,7% жінок, повторні – у 16,3%. Під час вагітності жінки переносили інфекційно – запальні захворювання: ГРВІ– 4,5%, цитомегаловірусну інфекцію – 1,8%; мали урогенітальні захворювання – 32,4%, та соматичну патологію: анемію – 49,5%, астеноневротичний синдром – 2,7%. Загроза переривання вагітності на різних термінах спостерігалась у 17,1% жінок. Маса тіла новонароджених ІІ групи склала 3200±69 г.
Встановлено зв'язок між фізичним розвитком новонародженої дитини та оцінкою за шкалою Апгар. У І групі дітей з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів народилося 24,7%, 7-8 балів – 67,9% і 4-6 балів – 7,4%. Маса тіла при народженні склала 2500 – 3000 г у 23,5% дітей, 3000 - 3500 – у 46,6%, 3500 - 4000 – у 25,2 %, більше 4000 – у 4,7 %. Обвиття пуповини навколо шиї спостерігалося у 11,2% новонароджених, внутрішньоутробна гіпоксія плода – у 8,9%.З оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів в ІІ групі народилося 20,7% дітей, 7-8 балів – 71,1%, 4-6 балів – 8,1%. Маса тіла при народженні склала 2500–3000 г у 23,4%, 3000 - 3500 – у 50,4 %, 3500 - 4000 – у 21,6%, більше 4000 – у 4,6%.
Клінічне спостереження за новонародженими обох груп дозволило виявити наявність різної патології інфекційного і неінфекційного генезу. У дітей І групи спостерігалися інфекційно-запальна патологія (кон`юнктивіт – 5,1% і пліснявка – 3,9%) та соматична (асфіксія – 5,6%, СДР – 0,6%), загроза реалізації внутрішньоутробної інфекції (ВУІ) – у 17,4%. У дітей ІІ групи, не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, інфекційно-запальна патологія: кон'юнктивіт і пліснявка спостерігалися (5,8%), соматична – асфіксія (5,8%). Загроза реалізації ВУІ відмічалася у 15,6% дітей, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС було у 2,8% дітей. Групи новонароджених були однотипними за наявністю інфекційно-запальної та соматичної патології, яка виявлялася переважно у дітей з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів в 19,8% (I група) і 21,5% (II група). Фізіологічна жовтяниця, як прояв непрямої гіпербілірубінемії, виявлялася з 2-3 дня життя у 34,1% новонароджених І групи. Максимального розвитку вона досягала на 5,7±0,6 день життя і зникала на 12,5±0,6. У новонароджених ІІ групи жовтяниця спостерігалася у 31,1% дітей, максимального розвитку досягала на 5,1±0,9 день життя і зникала на 12,2±0,3, тобто вона відмічалася приблизно однаково у вакцинованих і не вакцинованих. Фізіологічне зниження маси тіла склав у дітей І групи склало 176,3±44,8 г проти 194,8±54,8 у дітей ІІ групи.
94 (32,5%) новонароджених мали затяжний характер кон'югаційної жовтяниці, у зв'язку з чим госпіталізовані в соматичне відділення: 52 вакцинованих і 42 не вакцинованих. Найбільш характерними скаргами батьків були жовтяниця (100%), неспокій (27,0%), метеоризм (13,0%). Основним клінічним симптомом у дітей обох груп було жовтяничне забарвлення шкірних покривів і склер. Мармуровість шкірних покривів і ціаноз носогубного трикутника зустрічалися відповідно у 17,0% і 23,0% новонароджених. Патологічна неврологічна симптоматика: спонтанний рефлекс Моро, тремор підборіддя і кінцівок під час крику, голова в положенні на боці з тенденцією до закидання, ходьба з перехрестом гомілок спостерігалася відповідно у 26,7% і 24,8% дітей. У вакцинованих против вірусного гепатиту В новонароджених окрім жовтяничного синдрому діагностовано: ВУІ (13,4%), перинатальне ураження ЦНС (11,5%), кон`юнктивіт (9,6%), дакріоцистит (7,6%), везикулопустульоз (7,6%), омфаліт (3,8%), ГРВІ (3,8%), паренхіматозний гепатит (1,9%); у не вакцинованих – перинатальне ураження ЦНС (12,3%), ВУІ (11,7%), кон`юнктивіт (9,5%), омфаліт (1,6%). везикулопустульоз (1,1%), носійство НвsAg (0,5%), вірусний гепатит В (0,5%). При інструментальному дослідженні виявлені ознаки гіпоксично-ішемічногої ураження ЦНС: перивентрикулярна інфільтрація в ділянці потиличних рогів, бічних шлуночків, кісти судинних сплетень бічних шлуночків, локальне розширення потиличних рогів і морфофункціональна незрілість мозку у 51,9% вакцинованих та у 28,5% не вакцинованих. У вакцинованих дітей виявлені також гіперплазія вилочкової залози (13,4%), деформація жовчного міхура (15,3%); у не вакцинованих відповідно: 11,9% і 19,0%.
У вакцинованих дітей спостерігалася більш виражена пролонгація непрямої гіпербілірубінемії в порівнянні з не вакцинованими. На 6-7-й тиждень життя непрямий білірубін в сироватці крові у вакцинованих перевищував цей показник у не вакцинованих на 39,7% статистично вірогідно (р<0,05).
Таблиця 2
Вміст білірубіну і трансаміназ в сироватці крові залежно від вакцинації і віку новонароджених
Вік |
Вакциновані, n = 52 | Не вакциновані, n = 42
Білірубін | АлАТ | АсАТ | Білірубін | АлАТ | АсАТ
2 – 3 (тижні) | хх
151,9 ±17,3 | хх
0,43 ±0,02 | хх
0,39 ±0,02 |
122,5 ±13,5 |
0,40 ±0,01 |
0,41 ±0,02
4 – 5 (тижні) | хх
130,1 ±14,5 | хх
0,39 ±0,03 | хх
0,37 ±0,02 |
95,8 ±11,3 |
0,35 ±0,02 |
0,35 ±0,03
6 – 7 (тижні) | х
87,1 ±8,8 | хх
0,51 ±0,04 | хх
0,49 ±0,03 |
77,2 ±3,2 | х
0,53 ±0,01 |
0,50 ±0,02
8 – 10 (тижні) | хх
29,8 ±3,2 | хх
0,31 ±0,02 | хх
0,41 ±0,04 |
27,5 ±4,1 | х
0,36 ±0,02 |
0,40 ±0,01
Примітка: р- вірогідність відмінності між показниками обох груп:
х <0,05, хх-р>0,05
Нормалізація непрямої фракції білірубіну у всіх дітей наступила на 8-10-й тиждень життя і склала 29,8±3,2 мкмоль/л (вакциновані) і 27,5±4,1 мкмоль/л (не вакциновані).
Таким чином, сукупність різних чинників, включаючи і вакцинацію проти вірусного гепатиту В (як інфекційний процес), пролонгують непряму гіпербілірубінемію у новонароджених. Після 14-го дня життя у доношених дітей непряму гіпербілірубінемію треба оцінювати як затяжну і проводити моніторинг з метою виявлення причин її виникнення.
У зв'язку з тим, що периферична кров є віддзеркаленням стану імунологічної реактивності організму, нами були вивчені лейкоцитограми новонароджених обох груп. При цьому була виявлена велика їх лабільність, яка визначалася особливостями механізмів захисту організму та обтяжуючими чинниками, оскільки нейтрофільні лейкоцити, змінюючи характер лейкоцитограми, відображають порушення в мікрофагальній системі. У ранньому неонатальному періоді у новонароджених обох груп з високою оцінкою за шкалою Апгар (9-10, 7-8 балів) вміст еритроцитів і гемоглобіну в периферичній крові перевищував ці показники у новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів на 7,5% і 9,9% (І група), на 5,5% і 13,6% (ІІ група) при р<0,05. Вміст паличкоядерних лейкоцитів у дітей обох груп з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів був підвищеним в порівнянні з цими ж показниками у новонароджених, що мають оцінку 7-8, 9-10 і склав 3,5±0,2% (вакциновані) і 3,1±0,3% (не вакциновані). Аналогічними були зміни з боку сегментоядерних нейтрофілів – 62,7±1,9% (вакциновані) і 64,4±2,2% (не вакциновані), у дітей з оцінкою 4-6 балів. Така різноспрямованість з боку нейтрофільних лейкоцитів в периферичній крові обох груп свідчить про неадекватність захисної реакції на стресовий стан, зокрема, пологи. Новонароджені з оцінкою 4-6 балів піддавалися у внутрішньоутробному періоді дії різних агентів більшою мірою, що призводило до виснаження їх захисно-пристосувальних механізмів і зниження адаптаційних можливостей. Ця неадекватність захисної реакції організму у новонароджених доповнюється фізіологічною незрілістю органів і систем, а також недосконалістю мікрофагальної системи.
Для оцінки стану захисних систем організму в ранньому неонатальному періоді і визначення наявності інфікованості нами вивчені різні індекси: індекс зрушення і ЛІІ. У новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, у ранньому неонатальному періоді зрушення лейкоцитограми вліво було однаковим і склало відповідно 0,56±0,03 і 0,46±0,04, тобто відмічався виражений ступінь зрушення. Зрушення лейкоцитограми вліво в різко вираженому ступені спостерігалося у дітей з високою оцінкою за шкалою Апгар (9-10 і 7-8 балів). У новонароджених обох груп зрушення лейкоцитограми вліво супроводжувалося збільшенням в периферичній крові загальної кількості лейкоцитів, що дозволило нам розцінювати його як регенеративний і визнати сприятливою ознакою. Наявність різко вираженого індексу зрушення лейкоцитограми у новонароджених з високою оцінкою за шкалою Апгар відображає вищу здатність захисту організму від шкідливих агентів в порівнянні з новонародженими, що мають оцінку за шкалою Апгар 4-6 балів. Разом з цим ЛІІ залежно від стану новонароджених, оцінених за шкалою Апгар, був різним. Новонароджені з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів мали нижчий ЛІІ 0,62±0,03 проти 0,70±0,03 – оцінка 9-10 балів, що вказує на нездатність організму адекватно реагувати на стресову ситуацію. Комплексне вивчення ЛІІ і РСМ в сироватці крові дозволило виявити генез інтоксикації. Високе значення обох цих показників свідчить про наявність гнійно-запального захворювання в організмі. При підвищенні лише РСМ на тлі нормального ЛІІ патологічні порушення в організмі мають не інфекційну природу, а ендогенну. Новонароджені з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів мали в сироватці крові вищі РСМ 0,38±0,09 у вакцинованих і 0,32±0,06 - у не вакцинованих порівняно з показниками у новонароджених з оцінкою 9-10 балів - 0,26±0,07 і 0,24±0,05 відповідно. Наявність підвищеного РСМ у новонароджених обох груп при нормальних показниках ЛІІ вказує на ефективну діяльність природних механізмів детоксикації. Цих новонароджених необхідно внести до групи “ризику” з розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії. РСМ необхідно розглядати як додатковий маркер для диференціювання ендотоксикозу, а також прогнозувати ризик розвитку білірубінової енцефалопатії у новонароджених з жовтяничним синдромом різного генезу, особливо в умовах вакцинації, оцінюючи останню, як інфекційний процес.
Крім кількісного аналізу гемограм визначали функціональні показники гемопоезу і клітинних елементів, зокрема, НЕК, ІЛП, КФП і АНО. Облік НЕК базується на припущені, що при метаболічних порушеннях продуктами інтоксикації, запалення спостерігається перевантаження еритроцитів, тому гемоглобін буде погано виконувати свою адсорбціонно-транспортну функцію. При сприятливих умовах НЕК не дуже великий, а при не сприятливих великий за рахунок зростання швидкості осаду еритроцитів та зниження рівня гемоглобіну. НЕК – відносний показник, що дозволяє судити про напруженість еритропоезу, рівні гемоглобіну та опосередковано про кисневу забезпеченість організму, а також про глибину запального процесу, обмінні порушення і токсичне ураження організму. У першу добу життя у новонароджених обох груп, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, НЕК перевищував відповідно рівень у здорових дітей на 52,9% і 47,4% (оцінка 9-10 балів); на 64,7 і 41,1% (оцінка 7-8 балів); на 76,4 і 70,5% (оцінка 4-6 балів).
Таблиця 3
Загальний реактивний потенціал організму новонароджених
залежно від оцінки за шкалою Апгар (М±m)
Групи | Шкала
Апгар | Показники
НЕК | КФП | ІЛП | АНО
Вакциновані
(n=52) | 9-10 | 0,26 ± 0,02 | 554,4 ± 15,3 | 241,4 ± 14,2 | 170,7 ± 11,9
7-8 | хх
0,28 ± 0,04 | хх
551,6 ± 19,7 | хх
236,2 ± 10,9 | х
185,4 ± 12,1
4-6 | х
0,30 ± 0,03 | х
587,2 ± 12,1 | х
183,2 ± 13,9 | х
296,0 ± 14,3
Не вакци-новані
(n=42) | 9-10 | 0,25 ± 0,02 | 595,8 ± 12,3 | 209,0 ± 12,4 | 214,8 ± 21,3
7-8 | хх
0,24 ± 0,09 | хх
591,8 ± 11,8 | 183,6 ± 19,8 | х
311,4 ± 24,5
4-6 | х
0,29 ± 0,04 | х
617,8 ± 10,3 | х
160,9 ± 17,5 | х
341,4 ± 27,8
Група по-рівняння
(n=20) | 9-10 | 0,17 ± 0,03 | 399,4 ± 11,3 | 114,3 ± 12,5 | 179,4 ± 16,5
Примітка: р - вірогідність відмінностей між показниками обох груп
х - р<0,05, хх – р > 0,05
Отже, вищий рівень НЕК у новонароджених з низькою оцінкою за шкалою Апгар (1-3 бали) обумовлений стресом, гіпоксією, інтоксикацією і метаболічними порушеннями. Відмінності показників НЕК залежно від вакцинації дітей вказують на те, що у вакцинованих дітей показники НЕК були більші, ніж у не вакцинованих дітей та дітей групи порівняння. Показник НЕК у вакцинованих новонароджених свідчить про невисокий ступінь активності запального процесу, що дозволяє розглядати вакцинацію як потенційний інфекційний процес з мінімальним ступенем, тобто без клінічних проявів.
КФП забезпечується кооперуючою взаємодією клітин крові, які володіють фагоцитарною функцією, – паличкоядерні, сегментоядерні нейтрофіли і моноцити. У першу добу КФП склав 554,4±15,3 (вакциновані) і 595,8±12,3 (не вакциновані) при оцінці 9-10 балів; 551,6±19,7 і 591,8±11,8 – оцінка 7-8 балів; 587,2±12,1 і 617,8±10,3 – оцінка 4-6 балів і перевищував рівень у групі порівняння відповідно на 38,7% і 49,1%; на 38,0% і 48,1%; на 46,9% і 54,6%, тобто КФП був вищий у новонароджених з різною оцінкою за шкалою Апгар в порівнянні з показниками у групі порівняння і свідчить про хороший бар'єр на шляху інфекцій, а також про відсутність генералізації локального процесу в умовах білірубінової інтоксикації.
ІЛП забезпечується специфічністю імунної відповіді лімфоцита на проникнення збудника інфекційного захворювання, а також токсичного агента. ІЛП у вакцинованих і не вакцинованих дітей перевищував на 111,1% і 82,7% (оцінка 9-10 балів) цей показник у дітей групи порівняння, 106,6% і 60,5% (оцінка 7-8 балів); 60,2% і 40,7% (оцінка 4-6 балів). Це відображає достатньо хорошу здатність організму у дітей обох груп забезпечувати специфічну імунну відповідь на проникнення будь-якого агента, проте він краще виражений у вакцинованих дітей.
АНО забезпечується кількістю еозинофілів – одного з показників гемограми, який найбільш чутливий до наявності запального процесу в організмі, токсинів, алергенів специфічного і неспецифічного характеру. Анеозинопенія – погана прогностична ознака при будь-якому патологічному процесі інфекційного, неінфекційного і токсичного генезу. Показник АНО у ранньому неонатальному періоді вакцинованих і не вакцинованих новонароджених склав 170,7±11,9 і 214,8±21,3 – оцінка за шкалою Апгар 9-10 балів; 185,4±12,1 і 311,4±24,5 – оцінка 7-8 балів; 296,0±14,3 і 341,4±27,8 – оцінка 4-6 балів і перевищував рівень у не вакцинованих новонароджених над вакцинованими на 21,5% (оцінка 9-10 балів), на 67,9% (оцінка 7-8 балів), на 15,2% (оцінка 4-6 балів) порівняно з групою порівняння на 19,5%.
Таким чином, однотипна спрямованість показників загального реактивного потенціалу у дітей обох груп у неонатальному періоді свідчить про те, що основним механізмом захисту організму від дії різних чинників, у тому числі і вакцинації, є мікрофагальна та макрофагальна системи. Новонароджені з високою оцінкою за шкалою Апгар більш резистентні до дії різних агентів (токсинів) в порівнянні з новонародженими, які мають нижчу оцінку. У новонароджених з низькою оцінкою за шкалою Апгар відмічається більш виражена алергічна настроєність організму.
На третьому-четвертому тижні життя у вакцинованих проти вірусного гепатиту В новонароджених лейкоцитограма характеризувалася наявністю загальної кількості лейкоцитів в межах 8,3±0,5 х 109/л, паличкоядерних – 2,5±0,4%, сегментоядерних – 21,7±4,9%, лімфоцитів – 64,7±2,6%, моноцитів – 9,1±0,6%, еозинофілів – 2,1±0,3%, у не вакцинованих дітей в цей період ці показники були відповідно: 8,6±0,8 х 109/л, 2,7±0,5%, 29,3±5,1%, 60,4±2,3%, 4,7±0,4%, 2,9±0,6%, тобто вакциновані проти вірусного гепатиту В новонароджені мали більш виражений лімфоцитоз – на 7,1% в порівнянні з показниками у не вакцинованих дітей. КФП у вакцинованих дітей в ці ж терміни склав 401,2±13,1, ІЛП – 779,5±10,7, АНО – 253,0±9,8; у не вакцинованих – 426,7±11,9, 702,3±14,2; 337,0±10,8, що свідчить про хороший бар'єр на шляху інфекції, особливо у вакцинованих новонароджених, а також про відсутність генералізації будь-якого локального процесу в умовах вакцинації.
Особливістю організму дітей в неонатальному періоді є переважання малодиференційованих клітин, позбавлених специфічності реакцій. У дітей І групи абсолютна кількість Т-лімфоцитів перевищувала на 18,6% рівень цього показника у дітей групи порівняння (р<0,05). Відносна кількість Т-лімфоцитів в цей період була нижча за рівень у дітей групи порівняння на 22,7%. У дітей ІІ групи також абсолютний вміст Т-лімфоцитів перевищував на 13,1% рівень у дітей групи порівняння. Відносний вміст Т-лімфоцитів у даних дітей був знижений на 35,3%. Абсолютна і відносна кількість В-лімфоцитів у дітей І групи перевищувала на 67,8% і 78,8%, у дітей ІІ групи – на 58,9% і 68,7% відповідно показникам у дітей групи порівняння.
Отже, зміни клітинної ланки імунітету і КФП організму відображають стан компенсаторно-пристосувальних механізмів новонароджених в умовах вакцинації і зумовлюють можливість протиінфекційного захисту. Показники клітинного імунітету і КФП можна використовувати для оцінки стану здоров'я новонароджених, щоб своєчасно призначати їх в групу “ризику” по розвитку непрямої гіпербілірубінемії затяжного характеру з метою пильнішого спостереження, кваліфікованого обстеження, лікування і профілактики інфекційно-запальних захворювань.
Нами виявлена істотна різниця стану імунної системи у дітей за даними вивчення вмісту імуноглобулінів (Ig) класу А, М, G в сироватці крові, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В. Середній рівень сироваткових імуноглобулінів у даних дітей склав: 12,8±0,24 г/л і 12,4±0,20 г/л (Ig G); 0,29±0,10 г/л і 0,28±0,04 г/л (Ig M); 0,09±0,03 г/л і 0,08±0,04 г/л (Ig A). Відмічалося більш виражене підвищення рівня Ig M у дітей обох груп, особливо з оцінкою за шкалою Апгар (4-6 балів) і це визначається впливом неспецифічної стимуляції різними компонентами, що формуються у матерів при розвитку патологічного процесу під час вагітності і в процесі пологів. Виявлено менш виражене підвищення вмісту сироваткового Ig G свідчить про те, що захист організму від шкідливих агентів здійснюється переважно Ig M – макроглобулінами. При вивченні вмісту в сироватці крові циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, нами встановлена тенденція до їх збільшення, оскільки рівень ЦІК склав 40,8±3,1 ум. од. у вакцинованих і 28,6±2,4 ум. од. у не вакцинованих і перевищував рівень у новонароджених групи порівняння в 2,4 і 1,7 рази відповідно.
Таким чином, результати проведених нами досліджень гуморальної ланки імунітету відображають також наявність порушень в імуногенезі, які більш виражені у новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів. Ці порушення не такі глибокі, щоб могли викликати повне виснаження імунної системи, оскільки новонароджені здатні самостійно синтезувати імуноглобулін М і А у відповідь на антигенну стимуляцію специфічного і неспецифічного характеру. Проте виявлені в імуногенезі зміни сприяють дизадаптації новонароджених і зумовлюють побічно ризик виникнення в ранньому неонатальному періоді різної інфекційно–запальної і соматичної патології, зокрема, пролонгації непрямої гіпербілірубінемії, особливо в умовах вакцинації і морфофункціональної незрілості органів і систем.
Катамнестичне спостереження протягом року виявило, що вакциновані діти хворіли рідше в 1,6 рази в порівнянні з не вакцинованими. Особливо демонстративні відмінності між цими групами дітей по числу захворювань на ГРВІ (3-4 рази і більш протягом року). Дітей хворіючих на ГРВІ (3-4 рази і більш протягом року), серед вакцинованих було менше, і хворіли рідше в 3,7 рази в порівнянні з не вакцинованими. На першому році життя діти, вакциновані проти вірусного гепатиту В, мали меншу кількість захворювань вірусної і бактерійної природи – в 1,6 рази, особливо в періоді згасання пасивного імунітету, придбаного від матері (3-5-й місяць життя). Це пов'язано з тим, що показники КФП та ІЛП у вакцинованих дітей були вищі в порівнянні з показниками у не вакцинованих. (відповідно в 1,8 рази і 3,5 рази). При вивченні специфічного протиінфекційного захисту у вакцинованих дітей було встановлено, що хороший специфічний протиінфекційний захист був у 28,5% дітей (антиНВs – 353,6±0,99 мМЕ/мл), помірний – у 45,9% (анти НВs – 159,77±0,66 мМЕ/мл), низький – у 25,6% (анти НВs – 42,28±0,99 мМЕ/мл). Проте навіть при низькому титрі анти-HBs діти мають достатній специфічний протиінфекційний захист – клітини “пам'яті” здатні реагувати на інфекційний агент.
Проведений кореляційний аналіз дозволив встановити наявність прямого взаємозв'язку різного ступеня між показниками загального реактивного потенціалу організму, клітинного і гуморального імунітету, метаболізму. Серед них визначальне значення мають РСМ, КФП, відносний вміст Т- і В-лімфоцитів, рівень Ig M в сироватці периферичної крові. Запропоновані рівняння лінійної регресії, за допомогою яких можлива оцінка стану здоров'я новонароджених, з різною оцінкою за шкалою Апгар, що дозволить своєчасно призначити їх в групу ризику по розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії та захворювань інфекційно-запальної природи. За допомогою запропонованих рівнянь лінійної регресії по одному показнику, визначеному лабораторно, можна обчислити інші, що зменшить кількість інвазивних методів дослідження у новонароджених дітей.
ВИСНОВКИ
У дисертації представлено теоретичне узагальнення і практичне рішення актуальної наукової задачі сучасної педіатрії – особливостей адаптації новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В на основі оцінки загального реактивного потенціалу і метаболічних порушень організму.
1. На стан новонароджених несприятливо впливають різні чинники: вік, перебіг вагітності і характер пологів, перенесені жінкою захворювання інфекційної і неінфекційної природи – новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів в порівнянні з новонародженими, що мають 1-3 бали, було більше у першороділь в 8,5 рази, у повторнороділь – в 4,1 рази.
2. При гістологічному дослідженні плацент породіль, вагітність і пологи яких перебігали з нефропатією, а діти народилися з низькою оцінкою за шкалою Апгар (1-3 бали), були встановлені зміни судинного, дистрофічного та компенсаторно-пристосувального характеру. Ці зміни у тканинах плаценти ведуть до порушення всіх її функцій, що зводиться до порушення обмінних процесів і суттєво впливає на розвиток плода та його адаптаційні можливості не тільки в неонатальному періоді, але і в постнатальному.
3. У дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, протягом першого року життя в порівнянні з не вакцинованими, частіше спостерігалися соматичні захворювання (56,7%), у не вакцинованих – інфекційні (53,1%), а дітей з ГРВІ зустрічалося рідше в 1,8 раз, з бактерійною інфекцією – в 1,3 рази і пояснюється це додатковою стимуляцією неспецифічного захисту організму.
4. Однотипна спрямованість змін загального реактивного потенціалу організму, клітинного і гуморального імунітету, алергічної настроєності організму, як основний механізм захисту, відображає функціональну здатність макро- і мікрофагальної систем у дітей з непрямою гіпербілірубінемією і більш виражена у вакцинованих проти вірусного гепатиту В. Наприкінці першого року життя у вакцинованих дітей клітинно-фагоцитарний потенціал був збільшений в 1,8 разів, імуно-лімфоцитарний – в 3,5 рази на тлі зменшення алергічної настроєності організму в 1,6 разів порівняно з цими показниками у не вакцинованих.
5. Після завершення вакцинації проти вірусного гепатиту В виявлено добрий специфічний захист у 28,5% дітей (анти НВs – 353,6±0,99 мМЕ/мл), помірний – у 45,9% (анти НВs – 159,7±0,66 мМЕ/мл), мінімально необхідний рівень для імунного захисту – у 25,6% (анти НВs – 42,2 ±0,99 мМЕ/мл).
6. Встановлена пряма залежність між показниками ендотоксикозу (РСМ, непрямим білірубіном), Т- і В-системи імунітету (Т-і В-лімф., Ig A,M,G, анти НВs), алергічної настроєності організму (АНО, ЦІК), загального реактивного потенціалу (НЕК, КФП, ІЛП) і лейкоцитограми дозволяє використовувати ці показники як критерії прогнозування ризику розвитку непрямої гіпербілірубінемії і інфекційно-запальних захворювань з метою здійснення моніторингу.
7. Виведені рівняння лінійної регресії дозволяють з великою достовірністю прогнозувати можливі величини показників загального реактивного потенціалу, метаболічних порушень, клітинного і гуморального імунітету, сенсибілізації і дозволяють значно зменшити кількість інвазивних методів обстеження дітей.
8. Створено протокол спостереження новонароджених дітей з затяжною непрямою гіпірбілірубінемією та розроблені практичні рекомендації, щодо спостереження новонароджених дітей вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В з метою покращення діагностики захворювання.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Оцінка адаптації новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В повинна бути комплексною з урахуванням віку і здоров`я матерів – наявність акушерсько-гінекологічної, соматичної та інфекційно-запальної патології.
2. Для прогнозування затяжної непрямої гіпербілірубінемії і визначення групи ризику показники ендотоксикозу (РСМ), Т- і В-системи імунітету (Т-відн., В-абс., В-відн., IgM, IgG), загального реактивного потенціалу (КФП, ІЛП), лейкоцитограми (ЛІІ), сенсибілізації організму (АНО, ЦІК) треба використовувати в комплексі у дітей, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
3.З метою зменшення кількості інвазивних методів обстеження дітей рекомендується використовувати рівняння лінійної регресії показників реактивного потенціалу організму на третьому і четвертому рівнях спостереження.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Глазкова Л.Х., Бобровицкая А.И., Криштопина И.А. Конъюгационная гипербилирубинемия новорожденных – мультифакторный процесс //Український медичний альманах. – 2004. –№4. –С.28-31. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, визначення рівня білірубіну, обробка одержаних даних, написання доповіді).
2. Глазкова Л.Х., Бобровицька А.І., Кучеренко Н.П. Візуальна оцінка жовтяничного синдрому при фізіологічній жовтяниці у новонароджених //Інфекційні хвороби. – 2006. –№1. –С.32-33. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, визначенні рівня білірубіну, за допомогою тест-системи, обробка одержаних даних, написання доповіді).
3. Бобровицька А. І., Глазкова Л.Х. Вакцинація – фактор природного захисту організму дітей від гепатиту В. //Інфекційні хвороби. – 2006. – №3. – С. 14-16. (Огляд літератури, узагальнення матеріалу і написання доповіді).
4. Глазкова Л.Х. Співвідношення Т- і В-лімфоцитів периферичної крові у новонароджених, вакцинованих проти гепатиту В // Інфекційні хвороби. –2004. –№4. –С. 14-17.
5. Бобровицька А. І., Кучеренко Н.П., Глазкова Л.Х. Формування системи мікробіоценозу товстої кишки в новонароджених після вакцинації проти гепатиту В //Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб: Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. –С.241-243. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, обробка одержаних даних, написання доповіді).
6. Загальний реактивний потенціал організму і сприйнятливість до захворювань протягом першого року життя у дітей, вакцинованих проти гепатиту В// Бобровицька А. І., Глазкова Л.Х., Кучеренко Н.П., Голубєва Т.А. //Інфекційні хвороби. –2006. –№4. –С. 26-29. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, обробка одержаних даних, написання доповіді).
7. Реактивный потенциал организма и состояния сердечно – сосудистой системы у новорожденных с непрямой гипербилирубинемией в условиях вакцинации // Глазкова Л.Х., Бобровицкая А.И., Кучеренко Н.П., Криштопина И.А. // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. – Симферополь, 2004. –Т. 140, Ч. III. – С. 28-31. (Огляд літератури, узагальнення матеріалу і написання доповіді).
АНОТАЦІЯ
Глазкова Л.Х. Особливості адаптації новонароджених з затяжною непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгіївського МОЗ України, Сімферополь 2008.
Дисертацію присвячено вивченню особливостей адаптації новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В.
У дисертації представлено теоретичне узагальнення та рішення актуального наукового обґрунтування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії. У результаті ретроспективного епідеміологічного дослідження було доведено, що на стан новонароджених впливають різні фактори: вік жінок, перебіг вагітності та пологів, захворювання різноманітного ґенезу, оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар. Лабораторними дослідженнями встановлено, що показники загального реактивного потенціалу організму мають прогностичне значення при визначенні ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії та інфекційно – запальних захворювань в неонатальному періоді і можуть бути використані в якості діагностичних критеріїв. Вакцинація проти вірусного гепатиту В забезпечує добрий противоінфекційний захист у 28,5% дітей, помірний у 45,9 % дітей, низький у 25,6% дітей. Катамнестичне спостереження за дітьми на першому році життя дозволило встановити, що у 1,6 разів хворіли рідше діти, вакциновані проти вірусного гепатиту В. Доведена доцільність вакцинації новонароджених дітей проти вірусного гепатиту В.
Ключові слова: новонароджені, матері, вакцинація, непряма гіпербілірубінемія, імунобіологічні показники.
АННОТАЦИЯ
Глазкова Л.Х. Особенности адаптации новорожденных с непрямой гипербилирубинемией в условиях вакцинации. – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. Крымский государственный медицинский университет им. С.И Георгиевского МЗ Украины, Симферополь, 2008.
В диссертации представлено теоретическое обобщение и решение актуального научного обоснования риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных в условиях вакцинации против вирусного гепатита В на основе оценки общего реактивного потенциала организма и метаболических нарушений.
В результате ретроспективного эпидемиологического исследования было установлено, что на состояние новорожденных оказывают влияние различные факторы: возраст роженицы, течение беременности и характер родовой деятельности, перенесенные заболевания различного генеза, оценка по шкале Апгар и масса при рождении ребенка. Новорожденных с оценкой по шкале Апгар 9-10 баллов по сравнению с новорожденными с оценкой 1-3 балла было у первородящих 8,5 раза, у повторнородящих – в 4,1 раза больше. Нормальные роды отмечались в 16,6 раз чаще у матерей, родивших детей с оценкой по шкале Апгар 9-10 баллов по сравнению с матерями, родившие детей с оценкой 1-3 балла. Чаще болели женщины, родившие детей с низкой оценкой по шкале Апгар (1-3 балла), а в структуре заболеваемости преобладали болезни инфекционной природы - 72,4%. Низкая оценка состояния новорожденных (1-3 балла) наиболее часто выявлялась у детей с массой менее 2500 г (в 4,1 раза).
Состояние новорожденных не зависит от особенностей повреждающего фактора, то есть, отсутствует его специфичность. Повреждающий фактор действует на плод опосредовано, через определенную систему или орган. Таким опосредованным органом является плацента. Плаценті матерей, родивших детей с оценкой по шкале Апгар 1-3 балла имели макроскопические изменения: уменьшение площади в 1,2 раза, снижение массы в среднем на 50,55 г. При гистологических исследованиях плацент матерей, беременность и роды которых протекали с нефропатией, а дети родились с оценкой по шкале Апгар 1-3 балла, были выявлены изменения сосудистого, дистрофического и компенсаторно-приспособительного характера. Эти изменения в тканях плаценты ведут к нарушения всех ее функций: дыхания, питания, метаболизма выделения, гормонального и иммунного статуса, и оказывают большое влияние на развитие плода и его дизадаптацию, не только в неонатальном периоде, но и в постнатальном.
Представлены результаты клинико-лабораторных исследований 94 новорожденных с затяжной непрямой гипербилирубинемией (вакцинированных против вирусного гепатита – 52, не вакцинированных – 42). Установлено, что показатели общего реактивного потенциала организма, клеточного, гуморального иммунитета были достоверно более высокими у вакцинированных детей по сравнению с не вакцинированными на фоне снижения показателей АНО.
Показатели Т- и В-системы иммунитета, общего реактивного потенциала, эндотоксикоза и ЛИИ имеют прогностическое значение при определении риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии и инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде и могут быть использованы в качестве диагностических критериев. Вакцинация против вирусного гепатита В обеспечивает хорошую противоинфекционную защиту у 28,5% детей, умеренную – у 45,9%, низкую – у 25,6%. Однако даже при низком титре анти-НВs обеспечивается достаточная специфическая противоинфекционная защита – клетки “памяти” способны реагировать на инфекционный агент.
Катамнестическое наблюдение за детьми на первом году жизни позволило установить, что в 1,6 раза болели реже дети, вакцинированные против вирусного гепатита В по сравнению с не вакцинированными. Детей 3-4 раза и более, болеющих ОРВИ на первом году жизни, среди вакцинированных было меньше в 3,7 раза и в 1,6 раза они болели реже в первом полугодии по сравнению с не вакцинированными новорожденными детьми. У детей, вакцинированных против вирусного гепатита В, на протяжении первого года жизни в сравнении с не вакцинированными чаще встречались соматические заболевания (56,7%), у не вакцинированных – инфекционные (53,1%).
Установлена прямая зависимость между показателями эндотоксикоза (УСМ), Т- и В-системы иммунитета (Ig M, Т-отн., В-абс., В-отн., анти-НВs) и лейкоцитограммы (ЛИИ), что имеет прогностическое значение при определении риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных. Среди всех факторов определяющее значение имеют: уровень средних молекул, анти HBs, абсолютное содержание B лимфоцитов, циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови, непрямой билирубин, иммуноглобулин G. Научно обоснована целесообразность дифференцированного подхода к вакцинации против вирусного гепатита В с учетом состояния новорожденных и матерей.
Использование разработанного метода математической обработки лабораторных показателей новорожденных детей группы “риска” (в виде уравнений линейной регрессии) имеет прогностическое значение и позволяет уменьшить количество инвазивных методов исследования.
Ключевые слова: новорожденные, матери, вакцинация, непрямая гипербилирубинемия, иммунобиологические показатели.
ANNOTATION
Glazkova L.Ch. Peculiarities of adaptation of neonates with indirect hyperbilirubinea inder vaccination. – The manuscript.
Thesis for Candidate of Medical Sciences degree on specialty 14.01.10 – pediatric. – Crimean State Medical University named after S.I.Health Ministry of Ukraine, Simferopol, 2008.
Theoretical generalization and the decision of an actual scientific substantiation of risk of development is presented to dissertations long indirect hiperbilirubinemia at newborns in conditions of vaccination against a virus hepatitis In on the basis of an estimation of the general jet potential of an organism and metabolic infringement. As a result of retrospective epidemiological research it has been established, that the condition of newborns is influenced with various factors: age of the lying-in woman, current of pregnancy and character of the patrimonial activity, the transferred diseases various генеза, an estimation on scale Apgar and weight at a birth of the child. Parameters Т-and In-system immunity the general jet potential intetoxicologe and leicocitogramma have prognosis value at definition of risk of development long indirect hiperbilirubinemii and infectious diseases-inflammatory in neonatal the period and can be used as diagnostic criteria. Vaccination against a virus hepatitis In provides good immunathion protection at 28,5 % of children, moderated – at 45,9 %, low – at 25,6 %.During Looking after children on the first year of their life let us to know, that those children, which were vaccinate against virus hepatitis B, field ill rarely in 1,6 time, and those children, which were illed for a long time often –in 3,7 time less. It’s needed to vaccinate newborns after birth against hepatitis B.
Key words: newborns, mothers, vaccination, indirect hiperbilirubinemia, immunathion.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АНО – алергічна настроєність організму
Анти – НВs – антитіла проти австралійського антигену
АлАТ – Аланінамінотрансфераза
АсАТ – Аспартатамінотрансфераза
В-абс. – абсолютний вміст лімфоцитів
В-відн. – відносний вміст лімфоцитів
ВУІ – внутрішньоутробна інфекція
ГРВІ – гострі респіраторні вірусні інфекції
ІЛП – імунний лімфоцитарний потенціал
КФП – клітинно-фагоцитарний потенціал
ЛІІ – лейкоцитарний індекс інтоксикації
НЕК – еритроцитарний коефіцієнт навантаження
РСМ – рівень “середніх” молекул
Т-абс.- абсолютний вміст лімфоцитів
Т-відн.- відносний вміст лімфоцитів
ЦІК – циркулюючі імунні комплекси
ЦНК – центральна нервова система
Ig – імуноглобулін
Підписано до друку 15.01.2008
Формат А5. Тираж 100. Замовлення №43.
Віддруковано в “Документ центр”
83000, м. Донецьк, вул. Університетська, 34, тел. (062) 334-11-00
КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО
ГЛАЗКОВА ЛЮДМИЛА ХРИСТОФОРІВНА
УДК 616.633.927-053.31:612/617] + 615/371/.372
ОСОБЛИВОСТІ АДАПТАЦІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ
З НЕПРЯМОЮ ГІПЕРБІЛІРУБІНЕМІЄЮ В УМОВАХ ВАКЦИНАЦІЇ
14.01.10 – педіатрія
Автореферат
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Сімферополь – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Луганському державному медичному університеті
МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Бобровицька Антоніна Іванівна
Донецький національний медичний університет
ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри педіатрії і дитячих інфекцій.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Недільська Світлана Миколаївна
Запорізький державний медичний університет
МОЗ України, завідуюча кафедрою факультетської педіатрії;
доктор медичних наук, професор
Кобець Тетяна Володимирівна
Кримський державний медичний університет
ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,
завідуюча кафедрою пропедевтики педіатрії
Захист дисертації відбудеться 29.02.2008 р. о__13__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С. І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна,5/7)
Автореферат розісланий 28.01.2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент Є.П.Смуглов
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. На сучасному етапі в Україні спостерігається складна демографічна ситуація, обумовлена, перш за все, відносно високою захворюваністю і смертністю в малюковому віці, особливо дітей перших 3-х місяців життя (Орда А.Н., Моисеенко Р.А., 2004; Лукьянова Е.М., Антипкин Ю.Г., 2006). Незважаючи на певні досягнення служби охорони матері і дитини, зберігається тенденція зростання показників захворюваності новонароджених, що робить проблеми неонатології дуже актуальними (Коломойцева А.Г., Жабченко И.А., 2000; Шунько Е.Е., 2002; Лукьянова Е.М., 2003).
В структурі захворюваності дітей у неонатальному періоді непряма гіпербілірубінемія найчастіший патологічний стан. Останніми роками спостерігається її значне зростання, яке досягає 25-65% у доношених і 70-90% – у недоношених дітей (Сміян І.С., Багірян І.О., 1999; Безкаравайній Б.О. та співав., 1999; Усачова О.В., 2005). Актуальність цієї проблеми визначається не тільки значною поширеністю непрямої гіпербілірубінемії серед новонароджених, але і тим, що надмірне накопичення некон'югованого білірубіну в крові внаслідок недосконалості системи очищення організму від пігменту може стати причиною ураження центральної нервової системи (ЦНС), а також розвитку інших, не менш небезпечних ускладнень і наслідків (Горенко М., 2001; Коржинский Ю.С. и соавт., 2004; M.Shapiro, 2003).
Ризик розвитку непрямої гіпербілірубінемії затяжного характеру необхідно прогнозувати, оскільки новонароджені виписуються з пологового будинку, маючи пік фізіологічної жовтяниці. Тому непряму гіпербілірубінемію необхідно діагностувати своєчасно з вирішенням питання про її характер. Схильність новонароджених до розвитку тяжкої непрямої гіпербілірубінемії можна визначити, виходячи з характеристики матерів – наявності акушерсько-гінекологічної, соматичної та інфекційно - запальної патології, а також несприятливих неонатальних і перинатальних чинників у новонароджених (Гриноу А., Осборна Дж., Сазерленд Ш., 2000). Тяжкість непрямої гіпербілірубінемії визначається багатьма складовими, що ускладнює можливість розробки простого алгоритму діагностики і лікування. Недостатньо вивчено питання розвитку непрямої гіпербілірубінемії затяжного характеру як багатофакторного процесу, особливо в умовах вакцинації.
Вищевикладене стало передумовою для комплексного дослідження особливостей адаптації новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В, що дозволить розширити можливості прогнозування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Наукова робота є частиною основного плану науково-дослідної роботи Луганського державного медичного університету у рамках комплексної теми пріоритетного фінансування Кабінету Міністрів України “Розробка автоматизованої програми медико-соціального моніторингу дітей різних вікових груп, що проживають в Донбасі” (номер держреєстрації 0100U001045 шифр теми УН 06.05.05.)
Мета роботи: обґрунтування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В на підставі вивчення їх адаптації.
Завдання дослідження:
1. Проаналізувати чинники ризику народження дітей із зниженими адаптаційно- компенсаторними можливостями.
2. Вивчити макро- і мікроморфологічні особливості плаценти матерів, які народили хворих або здорових новонароджених дітей.
3. Вивчити клінічні особливості новонароджених дітей, вакцинованих та не вакцинованих проти вірусного гепатиту В у пологовому будинку.
4. Дати оцінку основним адаптаційним можливостям новонароджених на підставі вивчення функціональних показників гемостазу.
5. Визначити критерії прогнозування затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених в умовах вакцинації з метою формування “групи ризику”.
6. Створити протокол спостереження дітей із затяжною непрямою гіпербілірубінемією, вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Об'єкт дослідження: патогенетичні аспекти непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Предмет дослідження: клініко-лабораторна оцінка непрямої гіпербілірубінемії, загального реактивного потенціалу організму в умовах вакцінації проти вірусного гепатиту В, катамнестичне спостереження.
Методи дослідження: загальноклінічні, гематологічні, біохімічні, бактеріологічні, імунологічні, морфологічні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Підтверджено вплив на стан здоров'я новонароджених віку вагітних, перебігу вагітності і характеру пологової діяльності, захворювань різного генезу.
Вперше виявлено різницю у ступені загального реактивного потенціалу за показниками навантажувально-еритроцитарного коефіцієнту (НЕК), клітинно-фагоцитарного потенціалу (КФП), імунного лімфоцитарного потенціалу (ІЛП), алергічної настроєності організму (АНО), ендотоксикозу за рівнем “середніх” молекул (РСМ), Т- і В-системи імунітету, гемограми, протиінфекційного специфічного захисту за рівнем антитіл проти австралійського антигену (анти-НВs) і сенсибілізації у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Встановлено пряму залежність між показниками ендотоксикозу, Т- і В-системи імунітету і лейкоцитограми, що має прогностичне значення при визначенні ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених.
Множинний кореляційний аналіз з визначенням коефіцієнтів кореляції і детермінації дозволив оцінити силу зв'язку між показниками загального реактивного потенціалу організму, метаболізму. Запропоновані рівняння лінійної регресії для оцінки дизадаптації новонароджених. По одному відомому показнику за допомогою рівнянь лінійної регресії можливо обчислити інші, що зменшить кількість інвазивних методів обстеження новонароджених.
Доведено доцільність вакцинації проти вірусного гепатиту В новонароджених і дітей першого року життя з метою попередження виникнення захворювання, проте термін вакцинації слід в окремих випадках визначати диференційовано, з урахуванням стану новонароджених і матерів.
Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень дозволяють розширити і поглибити уявлення щодо інтимних механізмів порушень загального реактивного потенціалу організму новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
Встановлено, що оцінка стану новонароджених повинна бути комплексною з урахуванням здоров'я вагітної жінки, оцінки новонароджених за шкалою Апгар та порушень з боку загального реактивного потенціалу організму.
Доведено, що показники загального реактивного потенціалу організму, ендотоксикозу, Т- і В-системи імунітету мають прогностичне значення при визначенні адаптації новонароджених і ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії.
Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджені в практику неонатологічних, соматичних відділень дитячих міських лікарень м. Донецька, Донецької і Луганської областей. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі Донецького національного медичного університету ім. М. Горького. Дані дослідження представлені в доповідях науково-практичних конференцій та опубліковані в періодичних виданнях.
Особистий внесок здобувача. Автором здійснено інформаційно-патентний пошук, результати якого відображені в розділі “Огляд літератури” і свідчать про відсутність аналогів наукових розробок. Самостійно проводився відбір дітей для спостереження, їх комплексне обстеження. Виконано науковий аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації. Основні положення за темою дисертації носять пріоритетний характер.
Апробація роботи. Матеріали дисертації повідомлені на: 11-му з'їзді педіатрів України (м. Київ, 2006); 7-му з'їзді інфекціоністів України “Інфекційні хвороби – загально-медична проблема” (м. Миргород, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів” (м. Харків, 2005); засіданнях Донецької обласної асоціації педіатрів і інфекціоністів (м. Донецьк, 2004-2006); спільному засіданні кафедр госпітальної педіатрії і педіатрії з дитячими інфекціями Луганського державного медичного університету (м. Луганськ, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 праць, зокрема 6 у виданнях, зареєстрованих ВАК України, 1 – в збірці.
Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках комп'ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження, 3 розділів особистих досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, 1 доданка. Робота ілюстрована 5 рисунками (з них 4 мікрофотографії) і 18 таблицями. Список використаної літератури складається із 182 джерел (з них 109 вітчизняних і 73 – зарубіжних джерел).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи досліджень. Для досягнення поставленої мети та наукового обґрунтування доцільності диференційованого підходу до вакцинації проти вірусного гепатиту В новонароджених і дітей першого року життя проаналізовано стан здоров`я 2596 осіб, у тому числі 1998 випадків – архівного матеріалу (999 історій пологів і 999 історій розвитку новонароджених), 578 – власних досліджень, 20 – групи порівняння.
Запропоновані робочі гіпотези, які необхідно підтвердити нашими дослідженнями:
1. Особливості адаптації новонароджених забезпечуються станом здоров'я новонароджених і матерів.
2. Диференційований підхід до вакцинації новонароджених проти вірусного гепатиту В обгрунтований.
3. Вакцинація проти вірусного гепатиту В новонароджених та дітей першого року життя забезпечує специфічний захист організму.
Дослідження відповідають усім етичним нормам стосовно наукових робіт, отримано дозвіл етичного комітету Донецького національного медичного університету ім. М Горького. Перед обстеженням дітей всі матері були проінформовані про характер досліджень, які проводилися після отримання дозволу на участь у них. Робота виконана на базі ЦМКЛ №1, МДЛ №2 м. Донецька, МДЛ м. Артемівська, ЦНДЛ Донецького національного медичного університету, лабораторії “Надія”.
Дослідження проводилися за розробленою нами програмою, яка включала 3 етапи.
На I етапі з метою з'ясування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених було проведено ретроспективне епідеміологічне дослідження 999 історій пологів і 999 історій розвитку новонароджених.
Встановлено, що на стан здоров'я новонароджених впливають різні чинники: вік матерів – оптимальний вік для першороділь – 22-25 років, який частіше забезпечує народження здорової дитини (новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів у порівнянні з новонародженими з оцінкою 1-3 бали було більше у першороділь в 8,5 рази, у повторнороділь – в 4,1 рази).
Істотно впливали на стан здоров'я новонароджених перебіг вагітності і характер пологової діяльності – у матерів, що народили дітей з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів в порівнянні з матерями, котрі народили дітей з оцінкою 1-3 бали, нормальні пологи зустрічалися в 16,6 разів частіше (р<0,05), а передчасні пологи не спостерігалися. Відсутність статистично вірогідних відмінностей між ускладненнями в пологах у жінок, які народили дітей з різною оцінкою за шкалою Апгар свідчать про те, що на стан здоров'я новонароджених впливають не стільки особливості перебігу пологів, скільки інші чинники специфічного і неспецифічного характеру, котрі змінюють стан гомеостазу в організмі жінки під час вагітності.
Найбільш суттєво впливали на стан здоров'я новонароджених перенесені жінкою захворювання інфекційної та неінфекційної природи. Загальна кількість хвороб склала у матерів, які народили дітей з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів – 261, 7-8 балів – 1578, 4-6 балів – 558, 1-3 бали – 210, а кількість хвороб, що доводилася на одну жінку відповідно – 1,71; 2,38; 3,77; 5,67, тобто частіше хворіли жінки, які народили дітей з низькою оцінкою за шкалою Апгар (1-3 бали). Причому, в структурі захворюваності жінок переважали хвороби інфекційної природи – 72,4% (1889 з 2607 захворювань різної етіології).
Таблиця 1
Стан новонароджених за шкалою Апгар залежно від маси тіла при народженні (абс., %)
Маса тіла при народ-женні, (г) | Оцінка за шкалою Апгар у балах
9 – 10 | 7 – 8 | 4 – 6 | 1 – 3
абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %
1500 – 2500 | 4 | 2,65 | 19 | 2,87 | 9 | 6,08 | 4 | 10,81
2600 – 3000 | 27 | 17,76 | 52 | 7,85 | 39 | 26,35 | 10 | 27,03
3100 – 3500 | 64 | 42,10 | 295 | 44,56 | 49 | 33,11 | 8 | 21,62
3600 – 4000 | 51 | 33,55 | 269 | 40,65 | 43 | 29,05 | 13 | 35,14
> 4000 | 6 | 3,94 | 27 | 4,07 | 8 | 5,41 | 2 | 5,40
Всього: | 152 | - | 662 | - | 148 | - | 37 | -
Нами була виявлена також залежність між масою тіла новонароджених та оцінкою їхнього стану в балах за шкалою Апгар з чітким паралелізмом між цими показниками. Низька оцінка новонароджених за шкалою Апгар (1-3 бали) найчастіше виявлялася у дітей, що мають при народженні масу менше 2500 г.
Вищевказані фактори з настанням вагітності спричиняють порушення в системі гомеостазу, гормональному стані та справляють несприятливий вплив на стан здоров`я новонароджених дітей.
На II етапі з метою встановлення причини розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, здійснювалося поглиблене клініко-лабораторне обстеження 289 новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією. Всі діти були розділені на 2 групи: І групу склали 178 дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, ІІ – 111 не вакцинованих. Групою порівняння були 20 здорових дітей.
Стан новонароджених не залежить від особливостей ушкоджуючого чинника, тобто, відсутня його специфічність. Ушкоджуючий чинник діє на плід не безпосередньо, а опосередковано, через певну систему або орган. Таким опосередкованим органом являється плацента. При гістологічних дослідженнях плацент породіль, вагітність і пологи яких перебігали з нефропатією, а діти народилися з оцінкою за шкалою Апгар 1-3 бали, були встановлені зміни судинного, дистрофічного та компенсаторно-пристосовного характеру. Ці зміни в тканині плаценти ведуть до порушень всіх її функцій та чинять великий вплив на розвиток плоду і його дизадаптацію, не тільки в неонатальному періоді, але і в постнатальному.
На III етапі у 94 новонароджених із затяжною непрямою гіпербілірубінемією оцінка імунологічного статусу проводилася на тлі комплексного вивчення показників клітинного імунітету: Т- лімфоцитів методом спонтанного розеткоутворення (Е-РУЛ), запропонованим М. Jondal et al., (1972), у модифікації А.М. Чередєєва і співавт. (1976); В-лімфоцитів - методом розеткоутворення (АС-РУЛ), запропонованим N.F. Mendes (1978); гуморального – методом радіальної дифузії (Mancini G. et al., 1965) із застосуванням моноспецифічних сироваток проти імуноглобулінів класів А, М, G Московського НДІ вакцин і сироваток ім. І. І. Мечнікова. Вивчалися різні індекси, що характеризують лейкоцитограму: індекс зрушення, лімфоцитарний індекс, лейкоциторний індекс інтоксикації (ЛІІ). Визначали і функціональні показники гемопоезу та клітинних елементів за Н.П.Мель (НЕК, ІЛП, КФП, АНО). Рівень “середніх” молекул в сироватці крові визначали спектрофотометричним методом за методикою Н. І. Габрієлян і В.І.Ліпатової (1984). Для оцінки ефективності вакцинації у 52 дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, застосовувалася імуноферментна тест-система (“ІФА - анти-НВs”).
Статистична обробка даних здійснювалася на ЕОМ класичними математичними методами варіаційної та описової статистики з використанням пакету прикладних програм “Statistica for Windows”.
Проведений кореляційно-регресивний аналіз, за допомогою якого виведені рівняння лінійної регресії, що дозволять по одному, лабораторно визначеному показнику, математично обчислити інші та оцінити стан імунологічної реактивності організму, а також визначити затяжний характер непрямої гіпербілірубінемії.
Результати дослідження і їх обговорення. Нами вивчено стан здоров'я 289 новонароджених із терміном гестації 39-41 тиждень залежно від стану системи мати - новонароджений.
Усі новонароджені були розділені на дві групи: І – 178 дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, ІІ – 111 – не вакцинованих. У I групі 88,3% породіль знаходилися в оптимальному віці. Перші пологи відмічалися у 68,5% жінок, повторні – у 31,5%. Під час вагітності жінки переносили інфекційно-запальні захворювання: гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) – 6,2%, цитомегаловірусну інфекцію – 2,2%, герпетичну – 1,7%, мали урогенітальну патологію у вигляді кольпіту – 38,7% жінок; а також соматичні захворювання: анемію – 46,6% та вегето-судинну дистонію –1,7%. Таким чином, жінки переважно страждали анемією та урогенітальними захворюваннями. Загроза переривання вагітності в різні терміни спостерігалася у 12,3% жінок. Маса новонароджених І групи в середньому складала 3270±74 г.
Вік породіль IІ групи був: до 18 років - 10,8%, старші 30 років – 5,4%, тобто 83,8% жінок народили дітей в оптимальному віці. Перші пологи спостерігалися у 83,7% жінок, повторні – у 16,3%. Під час вагітності жінки переносили інфекційно – запальні захворювання: ГРВІ– 4,5%, цитомегаловірусну інфекцію – 1,8%; мали урогенітальні захворювання – 32,4%, та соматичну патологію: анемію – 49,5%, астеноневротичний синдром – 2,7%. Загроза переривання вагітності на різних термінах спостерігалась у 17,1% жінок. Маса тіла новонароджених ІІ групи склала 3200±69 г.
Встановлено зв'язок між фізичним розвитком новонародженої дитини та оцінкою за шкалою Апгар. У І групі дітей з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів народилося 24,7%, 7-8 балів – 67,9% і 4-6 балів – 7,4%. Маса тіла при народженні склала 2500 – 3000 г у 23,5% дітей, 3000 - 3500 – у 46,6%, 3500 - 4000 – у 25,2 %, більше 4000 – у 4,7 %. Обвиття пуповини навколо шиї спостерігалося у 11,2% новонароджених, внутрішньоутробна гіпоксія плода – у 8,9%.З оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів в ІІ групі народилося 20,7% дітей, 7-8 балів – 71,1%, 4-6 балів – 8,1%. Маса тіла при народженні склала 2500–3000 г у 23,4%, 3000 - 3500 – у 50,4 %, 3500 - 4000 – у 21,6%, більше 4000 – у 4,6%.
Клінічне спостереження за новонародженими обох груп дозволило виявити наявність різної патології інфекційного і неінфекційного генезу. У дітей І групи спостерігалися інфекційно-запальна патологія (кон`юнктивіт – 5,1% і пліснявка – 3,9%) та соматична (асфіксія – 5,6%, СДР – 0,6%), загроза реалізації внутрішньоутробної інфекції (ВУІ) – у 17,4%. У дітей ІІ групи, не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, інфекційно-запальна патологія: кон'юнктивіт і пліснявка спостерігалися (5,8%), соматична – асфіксія (5,8%). Загроза реалізації ВУІ відмічалася у 15,6% дітей, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС було у 2,8% дітей. Групи новонароджених були однотипними за наявністю інфекційно-запальної та соматичної патології, яка виявлялася переважно у дітей з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів в 19,8% (I група) і 21,5% (II група). Фізіологічна жовтяниця, як прояв непрямої гіпербілірубінемії, виявлялася з 2-3 дня життя у 34,1% новонароджених І групи. Максимального розвитку вона досягала на 5,7±0,6 день життя і зникала на 12,5±0,6. У новонароджених ІІ групи жовтяниця спостерігалася у 31,1% дітей, максимального розвитку досягала на 5,1±0,9 день життя і зникала на 12,2±0,3, тобто вона відмічалася приблизно однаково у вакцинованих і не вакцинованих. Фізіологічне зниження маси тіла склав у дітей І групи склало 176,3±44,8 г проти 194,8±54,8 у дітей ІІ групи.
94 (32,5%) новонароджених мали затяжний характер кон'югаційної жовтяниці, у зв'язку з чим госпіталізовані в соматичне відділення: 52 вакцинованих і 42 не вакцинованих. Найбільш характерними скаргами батьків були жовтяниця (100%), неспокій (27,0%), метеоризм (13,0%). Основним клінічним симптомом у дітей обох груп було жовтяничне забарвлення шкірних покривів і склер. Мармуровість шкірних покривів і ціаноз носогубного трикутника зустрічалися відповідно у 17,0% і 23,0% новонароджених. Патологічна неврологічна симптоматика: спонтанний рефлекс Моро, тремор підборіддя і кінцівок під час крику, голова в положенні на боці з тенденцією до закидання, ходьба з перехрестом гомілок спостерігалася відповідно у 26,7% і 24,8% дітей. У вакцинованих против вірусного гепатиту В новонароджених окрім жовтяничного синдрому діагностовано: ВУІ (13,4%), перинатальне ураження ЦНС (11,5%), кон`юнктивіт (9,6%), дакріоцистит (7,6%), везикулопустульоз (7,6%), омфаліт (3,8%), ГРВІ (3,8%), паренхіматозний гепатит (1,9%); у не вакцинованих – перинатальне ураження ЦНС (12,3%), ВУІ (11,7%), кон`юнктивіт (9,5%), омфаліт (1,6%). везикулопустульоз (1,1%), носійство НвsAg (0,5%), вірусний гепатит В (0,5%). При інструментальному дослідженні виявлені ознаки гіпоксично-ішемічногої ураження ЦНС: перивентрикулярна інфільтрація в ділянці потиличних рогів, бічних шлуночків, кісти судинних сплетень бічних шлуночків, локальне розширення потиличних рогів і морфофункціональна незрілість мозку у 51,9% вакцинованих та у 28,5% не вакцинованих. У вакцинованих дітей виявлені також гіперплазія вилочкової залози (13,4%), деформація жовчного міхура (15,3%); у не вакцинованих відповідно: 11,9% і 19,0%.
У вакцинованих дітей спостерігалася більш виражена пролонгація непрямої гіпербілірубінемії в порівнянні з не вакцинованими. На 6-7-й тиждень життя непрямий білірубін в сироватці крові у вакцинованих перевищував цей показник у не вакцинованих на 39,7% статистично вірогідно (р<0,05).
Таблиця 2
Вміст білірубіну і трансаміназ в сироватці крові залежно від вакцинації і віку новонароджених
Вік |
Вакциновані, n = 52 | Не вакциновані, n = 42
Білірубін | АлАТ | АсАТ | Білірубін | АлАТ | АсАТ
2 – 3 (тижні) | хх
151,9 ±17,3 | хх
0,43 ±0,02 | хх
0,39 ±0,02 |
122,5 ±13,5 |
0,40 ±0,01 |
0,41 ±0,02
4 – 5 (тижні) | хх
130,1 ±14,5 | хх
0,39 ±0,03 | хх
0,37 ±0,02 |
95,8 ±11,3 |
0,35 ±0,02 |
0,35 ±0,03
6 – 7 (тижні) | х
87,1 ±8,8 | хх
0,51 ±0,04 | хх
0,49 ±0,03 |
77,2 ±3,2 | х
0,53 ±0,01 |
0,50 ±0,02
8 – 10 (тижні) | хх
29,8 ±3,2 | хх
0,31 ±0,02 | хх
0,41 ±0,04 |
27,5 ±4,1 | х
0,36 ±0,02 |
0,40 ±0,01
Примітка: р- вірогідність відмінності між показниками обох груп:
х <0,05, хх-р>0,05
Нормалізація непрямої фракції білірубіну у всіх дітей наступила на 8-10-й тиждень життя і склала 29,8±3,2 мкмоль/л (вакциновані) і 27,5±4,1 мкмоль/л (не вакциновані).
Таким чином, сукупність різних чинників, включаючи і вакцинацію проти вірусного гепатиту В (як інфекційний процес), пролонгують непряму гіпербілірубінемію у новонароджених. Після 14-го дня життя у доношених дітей непряму гіпербілірубінемію треба оцінювати як затяжну і проводити моніторинг з метою виявлення причин її виникнення.
У зв'язку з тим, що периферична кров є віддзеркаленням стану імунологічної реактивності організму, нами були вивчені лейкоцитограми новонароджених обох груп. При цьому була виявлена велика їх лабільність, яка визначалася особливостями механізмів захисту організму та обтяжуючими чинниками, оскільки нейтрофільні лейкоцити, змінюючи характер лейкоцитограми, відображають порушення в мікрофагальній системі. У ранньому неонатальному періоді у новонароджених обох груп з високою оцінкою за шкалою Апгар (9-10, 7-8 балів) вміст еритроцитів і гемоглобіну в периферичній крові перевищував ці показники у новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів на 7,5% і 9,9% (І група), на 5,5% і 13,6% (ІІ група) при р<0,05. Вміст паличкоядерних лейкоцитів у дітей обох груп з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів був підвищеним в порівнянні з цими ж показниками у новонароджених, що мають оцінку 7-8, 9-10 і склав 3,5±0,2% (вакциновані) і 3,1±0,3% (не вакциновані). Аналогічними були зміни з боку сегментоядерних нейтрофілів – 62,7±1,9% (вакциновані) і 64,4±2,2% (не вакциновані), у дітей з оцінкою 4-6 балів. Така різноспрямованість з боку нейтрофільних лейкоцитів в периферичній крові обох груп свідчить про неадекватність захисної реакції на стресовий стан, зокрема, пологи. Новонароджені з оцінкою 4-6 балів піддавалися у внутрішньоутробному періоді дії різних агентів більшою мірою, що призводило до виснаження їх захисно-пристосувальних механізмів і зниження адаптаційних можливостей. Ця неадекватність захисної реакції організму у новонароджених доповнюється фізіологічною незрілістю органів і систем, а також недосконалістю мікрофагальної системи.
Для оцінки стану захисних систем організму в ранньому неонатальному періоді і визначення наявності інфікованості нами вивчені різні індекси: індекс зрушення і ЛІІ. У новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, у ранньому неонатальному періоді зрушення лейкоцитограми вліво було однаковим і склало відповідно 0,56±0,03 і 0,46±0,04, тобто відмічався виражений ступінь зрушення. Зрушення лейкоцитограми вліво в різко вираженому ступені спостерігалося у дітей з високою оцінкою за шкалою Апгар (9-10 і 7-8 балів). У новонароджених обох груп зрушення лейкоцитограми вліво супроводжувалося збільшенням в периферичній крові загальної кількості лейкоцитів, що дозволило нам розцінювати його як регенеративний і визнати сприятливою ознакою. Наявність різко вираженого індексу зрушення лейкоцитограми у новонароджених з високою оцінкою за шкалою Апгар відображає вищу здатність захисту організму від шкідливих агентів в порівнянні з новонародженими, що мають оцінку за шкалою Апгар 4-6 балів. Разом з цим ЛІІ залежно від стану новонароджених, оцінених за шкалою Апгар, був різним. Новонароджені з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів мали нижчий ЛІІ 0,62±0,03 проти 0,70±0,03 – оцінка 9-10 балів, що вказує на нездатність організму адекватно реагувати на стресову ситуацію. Комплексне вивчення ЛІІ і РСМ в сироватці крові дозволило виявити генез інтоксикації. Високе значення обох цих показників свідчить про наявність гнійно-запального захворювання в організмі. При підвищенні лише РСМ на тлі нормального ЛІІ патологічні порушення в організмі мають не інфекційну природу, а ендогенну. Новонароджені з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів мали в сироватці крові вищі РСМ 0,38±0,09 у вакцинованих і 0,32±0,06 - у не вакцинованих порівняно з показниками у новонароджених з оцінкою 9-10 балів - 0,26±0,07 і 0,24±0,05 відповідно. Наявність підвищеного РСМ у новонароджених обох груп при нормальних показниках ЛІІ вказує на ефективну діяльність природних механізмів детоксикації. Цих новонароджених необхідно внести до групи “ризику” з розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії. РСМ необхідно розглядати як додатковий маркер для диференціювання ендотоксикозу, а також прогнозувати ризик розвитку білірубінової енцефалопатії у новонароджених з жовтяничним синдромом різного генезу, особливо в умовах вакцинації, оцінюючи останню, як інфекційний процес.
Крім кількісного аналізу гемограм визначали функціональні показники гемопоезу і клітинних елементів, зокрема, НЕК, ІЛП, КФП і АНО. Облік НЕК базується на припущені, що при метаболічних порушеннях продуктами інтоксикації, запалення спостерігається перевантаження еритроцитів, тому гемоглобін буде погано виконувати свою адсорбціонно-транспортну функцію. При сприятливих умовах НЕК не дуже великий, а при не сприятливих великий за рахунок зростання швидкості осаду еритроцитів та зниження рівня гемоглобіну. НЕК – відносний показник, що дозволяє судити про напруженість еритропоезу, рівні гемоглобіну та опосередковано про кисневу забезпеченість організму, а також про глибину запального процесу, обмінні порушення і токсичне ураження організму. У першу добу життя у новонароджених обох груп, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, НЕК перевищував відповідно рівень у здорових дітей на 52,9% і 47,4% (оцінка 9-10 балів); на 64,7 і 41,1% (оцінка 7-8 балів); на 76,4 і 70,5% (оцінка 4-6 балів).
Таблиця 3
Загальний реактивний потенціал організму новонароджених
залежно від оцінки за шкалою Апгар (М±m)
Групи | Шкала
Апгар | Показники
НЕК | КФП | ІЛП | АНО
Вакциновані
(n=52) | 9-10 | 0,26 ± 0,02 | 554,4 ± 15,3 | 241,4 ± 14,2 | 170,7 ± 11,9
7-8 | хх
0,28 ± 0,04 | хх
551,6 ± 19,7 | хх
236,2 ± 10,9 | х
185,4 ± 12,1
4-6 | х
0,30 ± 0,03 | х
587,2 ± 12,1 | х
183,2 ± 13,9 | х
296,0 ± 14,3
Не вакци-новані
(n=42) | 9-10 | 0,25 ± 0,02 | 595,8 ± 12,3 | 209,0 ± 12,4 | 214,8 ± 21,3
7-8 | хх
0,24 ± 0,09 | хх
591,8 ± 11,8 | 183,6 ± 19,8 | х
311,4 ± 24,5
4-6 | х
0,29 ± 0,04 | х
617,8 ± 10,3 | х
160,9 ± 17,5 | х
341,4 ± 27,8
Група по-рівняння
(n=20) | 9-10 | 0,17 ± 0,03 | 399,4 ± 11,3 | 114,3 ± 12,5 | 179,4 ± 16,5
Примітка: р - вірогідність відмінностей між показниками обох груп
х - р<0,05, хх – р > 0,05
Отже, вищий рівень НЕК у новонароджених з низькою оцінкою за шкалою Апгар (1-3 бали) обумовлений стресом, гіпоксією, інтоксикацією і метаболічними порушеннями. Відмінності показників НЕК залежно від вакцинації дітей вказують на те, що у вакцинованих дітей показники НЕК були більші, ніж у не вакцинованих дітей та дітей групи порівняння. Показник НЕК у вакцинованих новонароджених свідчить про невисокий ступінь активності запального процесу, що дозволяє розглядати вакцинацію як потенційний інфекційний процес з мінімальним ступенем, тобто без клінічних проявів.
КФП забезпечується кооперуючою взаємодією клітин крові, які володіють фагоцитарною функцією, – паличкоядерні, сегментоядерні нейтрофіли і моноцити. У першу добу КФП склав 554,4±15,3 (вакциновані) і 595,8±12,3 (не вакциновані) при оцінці 9-10 балів; 551,6±19,7 і 591,8±11,8 – оцінка 7-8 балів; 587,2±12,1 і 617,8±10,3 – оцінка 4-6 балів і перевищував рівень у групі порівняння відповідно на 38,7% і 49,1%; на 38,0% і 48,1%; на 46,9% і 54,6%, тобто КФП був вищий у новонароджених з різною оцінкою за шкалою Апгар в порівнянні з показниками у групі порівняння і свідчить про хороший бар'єр на шляху інфекцій, а також про відсутність генералізації локального процесу в умовах білірубінової інтоксикації.
ІЛП забезпечується специфічністю імунної відповіді лімфоцита на проникнення збудника інфекційного захворювання, а також токсичного агента. ІЛП у вакцинованих і не вакцинованих дітей перевищував на 111,1% і 82,7% (оцінка 9-10 балів) цей показник у дітей групи порівняння, 106,6% і 60,5% (оцінка 7-8 балів); 60,2% і 40,7% (оцінка 4-6 балів). Це відображає достатньо хорошу здатність організму у дітей обох груп забезпечувати специфічну імунну відповідь на проникнення будь-якого агента, проте він краще виражений у вакцинованих дітей.
АНО забезпечується кількістю еозинофілів – одного з показників гемограми, який найбільш чутливий до наявності запального процесу в організмі, токсинів, алергенів специфічного і неспецифічного характеру. Анеозинопенія – погана прогностична ознака при будь-якому патологічному процесі інфекційного, неінфекційного і токсичного генезу. Показник АНО у ранньому неонатальному періоді вакцинованих і не вакцинованих новонароджених склав 170,7±11,9 і 214,8±21,3 – оцінка за шкалою Апгар 9-10 балів; 185,4±12,1 і 311,4±24,5 – оцінка 7-8 балів; 296,0±14,3 і 341,4±27,8 – оцінка 4-6 балів і перевищував рівень у не вакцинованих новонароджених над вакцинованими на 21,5% (оцінка 9-10 балів), на 67,9% (оцінка 7-8 балів), на 15,2% (оцінка 4-6 балів) порівняно з групою порівняння на 19,5%.
Таким чином, однотипна спрямованість показників загального реактивного потенціалу у дітей обох груп у неонатальному періоді свідчить про те, що основним механізмом захисту організму від дії різних чинників, у тому числі і вакцинації, є мікрофагальна та макрофагальна системи. Новонароджені з високою оцінкою за шкалою Апгар більш резистентні до дії різних агентів (токсинів) в порівнянні з новонародженими, які мають нижчу оцінку. У новонароджених з низькою оцінкою за шкалою Апгар відмічається більш виражена алергічна настроєність організму.
На третьому-четвертому тижні життя у вакцинованих проти вірусного гепатиту В новонароджених лейкоцитограма характеризувалася наявністю загальної кількості лейкоцитів в межах 8,3±0,5 х 109/л, паличкоядерних – 2,5±0,4%, сегментоядерних – 21,7±4,9%, лімфоцитів – 64,7±2,6%, моноцитів – 9,1±0,6%, еозинофілів – 2,1±0,3%, у не вакцинованих дітей в цей період ці показники були відповідно: 8,6±0,8 х 109/л, 2,7±0,5%, 29,3±5,1%, 60,4±2,3%, 4,7±0,4%, 2,9±0,6%, тобто вакциновані проти вірусного гепатиту В новонароджені мали більш виражений лімфоцитоз – на 7,1% в порівнянні з показниками у не вакцинованих дітей. КФП у вакцинованих дітей в ці ж терміни склав 401,2±13,1, ІЛП – 779,5±10,7, АНО – 253,0±9,8; у не вакцинованих – 426,7±11,9, 702,3±14,2; 337,0±10,8, що свідчить про хороший бар'єр на шляху інфекції, особливо у вакцинованих новонароджених, а також про відсутність генералізації будь-якого локального процесу в умовах вакцинації.
Особливістю організму дітей в неонатальному періоді є переважання малодиференційованих клітин, позбавлених специфічності реакцій. У дітей І групи абсолютна кількість Т-лімфоцитів перевищувала на 18,6% рівень цього показника у дітей групи порівняння (р<0,05). Відносна кількість Т-лімфоцитів в цей період була нижча за рівень у дітей групи порівняння на 22,7%. У дітей ІІ групи також абсолютний вміст Т-лімфоцитів перевищував на 13,1% рівень у дітей групи порівняння. Відносний вміст Т-лімфоцитів у даних дітей був знижений на 35,3%. Абсолютна і відносна кількість В-лімфоцитів у дітей І групи перевищувала на 67,8% і 78,8%, у дітей ІІ групи – на 58,9% і 68,7% відповідно показникам у дітей групи порівняння.
Отже, зміни клітинної ланки імунітету і КФП організму відображають стан компенсаторно-пристосувальних механізмів новонароджених в умовах вакцинації і зумовлюють можливість протиінфекційного захисту. Показники клітинного імунітету і КФП можна використовувати для оцінки стану здоров'я новонароджених, щоб своєчасно призначати їх в групу “ризику” по розвитку непрямої гіпербілірубінемії затяжного характеру з метою пильнішого спостереження, кваліфікованого обстеження, лікування і профілактики інфекційно-запальних захворювань.
Нами виявлена істотна різниця стану імунної системи у дітей за даними вивчення вмісту імуноглобулінів (Ig) класу А, М, G в сироватці крові, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В. Середній рівень сироваткових імуноглобулінів у даних дітей склав: 12,8±0,24 г/л і 12,4±0,20 г/л (Ig G); 0,29±0,10 г/л і 0,28±0,04 г/л (Ig M); 0,09±0,03 г/л і 0,08±0,04 г/л (Ig A). Відмічалося більш виражене підвищення рівня Ig M у дітей обох груп, особливо з оцінкою за шкалою Апгар (4-6 балів) і це визначається впливом неспецифічної стимуляції різними компонентами, що формуються у матерів при розвитку патологічного процесу під час вагітності і в процесі пологів. Виявлено менш виражене підвищення вмісту сироваткового Ig G свідчить про те, що захист організму від шкідливих агентів здійснюється переважно Ig M – макроглобулінами. При вивченні вмісту в сироватці крові циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В, нами встановлена тенденція до їх збільшення, оскільки рівень ЦІК склав 40,8±3,1 ум. од. у вакцинованих і 28,6±2,4 ум. од. у не вакцинованих і перевищував рівень у новонароджених групи порівняння в 2,4 і 1,7 рази відповідно.
Таким чином, результати проведених нами досліджень гуморальної ланки імунітету відображають також наявність порушень в імуногенезі, які більш виражені у новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 4-6 балів. Ці порушення не такі глибокі, щоб могли викликати повне виснаження імунної системи, оскільки новонароджені здатні самостійно синтезувати імуноглобулін М і А у відповідь на антигенну стимуляцію специфічного і неспецифічного характеру. Проте виявлені в імуногенезі зміни сприяють дизадаптації новонароджених і зумовлюють побічно ризик виникнення в ранньому неонатальному періоді різної інфекційно–запальної і соматичної патології, зокрема, пролонгації непрямої гіпербілірубінемії, особливо в умовах вакцинації і морфофункціональної незрілості органів і систем.
Катамнестичне спостереження протягом року виявило, що вакциновані діти хворіли рідше в 1,6 рази в порівнянні з не вакцинованими. Особливо демонстративні відмінності між цими групами дітей по числу захворювань на ГРВІ (3-4 рази і більш протягом року). Дітей хворіючих на ГРВІ (3-4 рази і більш протягом року), серед вакцинованих було менше, і хворіли рідше в 3,7 рази в порівнянні з не вакцинованими. На першому році життя діти, вакциновані проти вірусного гепатиту В, мали меншу кількість захворювань вірусної і бактерійної природи – в 1,6 рази, особливо в періоді згасання пасивного імунітету, придбаного від матері (3-5-й місяць життя). Це пов'язано з тим, що показники КФП та ІЛП у вакцинованих дітей були вищі в порівнянні з показниками у не вакцинованих. (відповідно в 1,8 рази і 3,5 рази). При вивченні специфічного протиінфекційного захисту у вакцинованих дітей було встановлено, що хороший специфічний протиінфекційний захист був у 28,5% дітей (антиНВs – 353,6±0,99 мМЕ/мл), помірний – у 45,9% (анти НВs – 159,77±0,66 мМЕ/мл), низький – у 25,6% (анти НВs – 42,28±0,99 мМЕ/мл). Проте навіть при низькому титрі анти-HBs діти мають достатній специфічний протиінфекційний захист – клітини “пам'яті” здатні реагувати на інфекційний агент.
Проведений кореляційний аналіз дозволив встановити наявність прямого взаємозв'язку різного ступеня між показниками загального реактивного потенціалу організму, клітинного і гуморального імунітету, метаболізму. Серед них визначальне значення мають РСМ, КФП, відносний вміст Т- і В-лімфоцитів, рівень Ig M в сироватці периферичної крові. Запропоновані рівняння лінійної регресії, за допомогою яких можлива оцінка стану здоров'я новонароджених, з різною оцінкою за шкалою Апгар, що дозволить своєчасно призначити їх в групу ризику по розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії та захворювань інфекційно-запальної природи. За допомогою запропонованих рівнянь лінійної регресії по одному показнику, визначеному лабораторно, можна обчислити інші, що зменшить кількість інвазивних методів дослідження у новонароджених дітей.
ВИСНОВКИ
У дисертації представлено теоретичне узагальнення і практичне рішення актуальної наукової задачі сучасної педіатрії – особливостей адаптації новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В на основі оцінки загального реактивного потенціалу і метаболічних порушень організму.
1. На стан новонароджених несприятливо впливають різні чинники: вік, перебіг вагітності і характер пологів, перенесені жінкою захворювання інфекційної і неінфекційної природи – новонароджених з оцінкою за шкалою Апгар 9-10 балів в порівнянні з новонародженими, що мають 1-3 бали, було більше у першороділь в 8,5 рази, у повторнороділь – в 4,1 рази.
2. При гістологічному дослідженні плацент породіль, вагітність і пологи яких перебігали з нефропатією, а діти народилися з низькою оцінкою за шкалою Апгар (1-3 бали), були встановлені зміни судинного, дистрофічного та компенсаторно-пристосувального характеру. Ці зміни у тканинах плаценти ведуть до порушення всіх її функцій, що зводиться до порушення обмінних процесів і суттєво впливає на розвиток плода та його адаптаційні можливості не тільки в неонатальному періоді, але і в постнатальному.
3. У дітей, вакцинованих проти вірусного гепатиту В, протягом першого року життя в порівнянні з не вакцинованими, частіше спостерігалися соматичні захворювання (56,7%), у не вакцинованих – інфекційні (53,1%), а дітей з ГРВІ зустрічалося рідше в 1,8 раз, з бактерійною інфекцією – в 1,3 рази і пояснюється це додатковою стимуляцією неспецифічного захисту організму.
4. Однотипна спрямованість змін загального реактивного потенціалу організму, клітинного і гуморального імунітету, алергічної настроєності організму, як основний механізм захисту, відображає функціональну здатність макро- і мікрофагальної систем у дітей з непрямою гіпербілірубінемією і більш виражена у вакцинованих проти вірусного гепатиту В. Наприкінці першого року життя у вакцинованих дітей клітинно-фагоцитарний потенціал був збільшений в 1,8 разів, імуно-лімфоцитарний – в 3,5 рази на тлі зменшення алергічної настроєності організму в 1,6 разів порівняно з цими показниками у не вакцинованих.
5. Після завершення вакцинації проти вірусного гепатиту В виявлено добрий специфічний захист у 28,5% дітей (анти НВs – 353,6±0,99 мМЕ/мл), помірний – у 45,9% (анти НВs – 159,7±0,66 мМЕ/мл), мінімально необхідний рівень для імунного захисту – у 25,6% (анти НВs – 42,2 ±0,99 мМЕ/мл).
6. Встановлена пряма залежність між показниками ендотоксикозу (РСМ, непрямим білірубіном), Т- і В-системи імунітету (Т-і В-лімф., Ig A,M,G, анти НВs), алергічної настроєності організму (АНО, ЦІК), загального реактивного потенціалу (НЕК, КФП, ІЛП) і лейкоцитограми дозволяє використовувати ці показники як критерії прогнозування ризику розвитку непрямої гіпербілірубінемії і інфекційно-запальних захворювань з метою здійснення моніторингу.
7. Виведені рівняння лінійної регресії дозволяють з великою достовірністю прогнозувати можливі величини показників загального реактивного потенціалу, метаболічних порушень, клітинного і гуморального імунітету, сенсибілізації і дозволяють значно зменшити кількість інвазивних методів обстеження дітей.
8. Створено протокол спостереження новонароджених дітей з затяжною непрямою гіпірбілірубінемією та розроблені практичні рекомендації, щодо спостереження новонароджених дітей вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В з метою покращення діагностики захворювання.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Оцінка адаптації новонароджених, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В повинна бути комплексною з урахуванням віку і здоров`я матерів – наявність акушерсько-гінекологічної, соматичної та інфекційно-запальної патології.
2. Для прогнозування затяжної непрямої гіпербілірубінемії і визначення групи ризику показники ендотоксикозу (РСМ), Т- і В-системи імунітету (Т-відн., В-абс., В-відн., IgM, IgG), загального реактивного потенціалу (КФП, ІЛП), лейкоцитограми (ЛІІ), сенсибілізації організму (АНО, ЦІК) треба використовувати в комплексі у дітей, вакцинованих і не вакцинованих проти вірусного гепатиту В.
3.З метою зменшення кількості інвазивних методів обстеження дітей рекомендується використовувати рівняння лінійної регресії показників реактивного потенціалу організму на третьому і четвертому рівнях спостереження.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Глазкова Л.Х., Бобровицкая А.И., Криштопина И.А. Конъюгационная гипербилирубинемия новорожденных – мультифакторный процесс //Український медичний альманах. – 2004. –№4. –С.28-31. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, визначення рівня білірубіну, обробка одержаних даних, написання доповіді).
2. Глазкова Л.Х., Бобровицька А.І., Кучеренко Н.П. Візуальна оцінка жовтяничного синдрому при фізіологічній жовтяниці у новонароджених //Інфекційні хвороби. – 2006. –№1. –С.32-33. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, визначенні рівня білірубіну, за допомогою тест-системи, обробка одержаних даних, написання доповіді).
3. Бобровицька А. І., Глазкова Л.Х. Вакцинація – фактор природного захисту організму дітей від гепатиту В. //Інфекційні хвороби. – 2006. – №3. – С. 14-16. (Огляд літератури, узагальнення матеріалу і написання доповіді).
4. Глазкова Л.Х. Співвідношення Т- і В-лімфоцитів периферичної крові у новонароджених, вакцинованих проти гепатиту В // Інфекційні хвороби. –2004. –№4. –С. 14-17.
5. Бобровицька А. І., Кучеренко Н.П., Глазкова Л.Х. Формування системи мікробіоценозу товстої кишки в новонароджених після вакцинації проти гепатиту В //Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб: Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. –С.241-243. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, обробка одержаних даних, написання доповіді).
6. Загальний реактивний потенціал організму і сприйнятливість до захворювань протягом першого року життя у дітей, вакцинованих проти гепатиту В// Бобровицька А. І., Глазкова Л.Х., Кучеренко Н.П., Голубєва Т.А. //Інфекційні хвороби. –2006. –№4. –С. 26-29. (Участь у плануванні клінічних досліджень, обговоренні результатів, обробка одержаних даних, написання доповіді).
7. Реактивный потенциал организма и состояния сердечно – сосудистой системы у новорожденных с непрямой гипербилирубинемией в условиях вакцинации // Глазкова Л.Х., Бобровицкая А.И., Кучеренко Н.П., Криштопина И.А. // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. – Симферополь, 2004. –Т. 140, Ч. III. – С. 28-31. (Огляд літератури, узагальнення матеріалу і написання доповіді).
АНОТАЦІЯ
Глазкова Л.Х. Особливості адаптації новонароджених з затяжною непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгіївського МОЗ України, Сімферополь 2008.
Дисертацію присвячено вивченню особливостей адаптації новонароджених з непрямою гіпербілірубінемією в умовах вакцинації проти вірусного гепатиту В.
У дисертації представлено теоретичне узагальнення та рішення актуального наукового обґрунтування ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії. У результаті ретроспективного епідеміологічного дослідження було доведено, що на стан новонароджених впливають різні фактори: вік жінок, перебіг вагітності та пологів, захворювання різноманітного ґенезу, оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар. Лабораторними дослідженнями встановлено, що показники загального реактивного потенціалу організму мають прогностичне значення при визначенні ризику розвитку затяжної непрямої гіпербілірубінемії та інфекційно – запальних захворювань в неонатальному періоді і можуть бути використані в якості діагностичних критеріїв. Вакцинація проти вірусного гепатиту В забезпечує добрий противоінфекційний захист у 28,5% дітей, помірний у 45,9 % дітей, низький у 25,6% дітей. Катамнестичне спостереження за дітьми на першому році життя дозволило встановити, що у 1,6 разів хворіли рідше діти, вакциновані проти вірусного гепатиту В. Доведена доцільність вакцинації новонароджених дітей проти вірусного гепатиту В.
Ключові слова: новонароджені, матері, вакцинація, непряма гіпербілірубінемія, імунобіологічні показники.
АННОТАЦИЯ
Глазкова Л.Х. Особенности адаптации новорожденных с непрямой гипербилирубинемией в условиях вакцинации. – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. Крымский государственный медицинский университет им. С.И Георгиевского МЗ Украины, Симферополь, 2008.
В диссертации представлено теоретическое обобщение и решение актуального научного обоснования риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных в условиях вакцинации против вирусного гепатита В на основе оценки общего реактивного потенциала организма и метаболических нарушений.
В результате ретроспективного эпидемиологического исследования было установлено, что на состояние новорожденных оказывают влияние различные факторы: возраст роженицы, течение беременности и характер родовой деятельности, перенесенные заболевания различного генеза, оценка по шкале Апгар и масса при рождении ребенка. Новорожденных с оценкой по шкале Апгар 9-10 баллов по сравнению с новорожденными с оценкой 1-3 балла было у первородящих 8,5 раза, у повторнородящих – в 4,1 раза больше. Нормальные роды отмечались в 16,6 раз чаще у матерей, родивших детей с оценкой по шкале Апгар 9-10 баллов по сравнению с матерями, родившие детей с оценкой 1-3 балла. Чаще болели женщины, родившие детей с низкой оценкой по шкале Апгар (1-3 балла), а в структуре заболеваемости преобладали болезни инфекционной природы - 72,4%. Низкая оценка состояния новорожденных (1-3 балла) наиболее часто выявлялась у детей с массой менее 2500 г (в 4,1 раза).
Состояние новорожденных не зависит от особенностей повреждающего фактора, то есть, отсутствует его специфичность. Повреждающий фактор действует на плод опосредовано, через определенную систему или орган. Таким опосредованным органом является плацента. Плаценті матерей, родивших детей с оценкой по шкале Апгар 1-3 балла имели макроскопические изменения: уменьшение площади в 1,2 раза, снижение массы в среднем на 50,55 г. При гистологических исследованиях плацент матерей, беременность и роды которых протекали с нефропатией, а дети родились с оценкой по шкале Апгар 1-3 балла, были выявлены изменения сосудистого, дистрофического и компенсаторно-приспособительного характера. Эти изменения в тканях плаценты ведут к нарушения всех ее функций: дыхания, питания, метаболизма выделения, гормонального и иммунного статуса, и оказывают большое влияние на развитие плода и его дизадаптацию, не только в неонатальном периоде, но и в постнатальном.
Представлены результаты клинико-лабораторных исследований 94 новорожденных с затяжной непрямой гипербилирубинемией (вакцинированных против вирусного гепатита – 52, не вакцинированных – 42). Установлено, что показатели общего реактивного потенциала организма, клеточного, гуморального иммунитета были достоверно более высокими у вакцинированных детей по сравнению с не вакцинированными на фоне снижения показателей АНО.
Показатели Т- и В-системы иммунитета, общего реактивного потенциала, эндотоксикоза и ЛИИ имеют прогностическое значение при определении риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии и инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде и могут быть использованы в качестве диагностических критериев. Вакцинация против вирусного гепатита В обеспечивает хорошую противоинфекционную защиту у 28,5% детей, умеренную – у 45,9%, низкую – у 25,6%. Однако даже при низком титре анти-НВs обеспечивается достаточная специфическая противоинфекционная защита – клетки “памяти” способны реагировать на инфекционный агент.
Катамнестическое наблюдение за детьми на первом году жизни позволило установить, что в 1,6 раза болели реже дети, вакцинированные против вирусного гепатита В по сравнению с не вакцинированными. Детей 3-4 раза и более, болеющих ОРВИ на первом году жизни, среди вакцинированных было меньше в 3,7 раза и в 1,6 раза они болели реже в первом полугодии по сравнению с не вакцинированными новорожденными детьми. У детей, вакцинированных против вирусного гепатита В, на протяжении первого года жизни в сравнении с не вакцинированными чаще встречались соматические заболевания (56,7%), у не вакцинированных – инфекционные (53,1%).
Установлена прямая зависимость между показателями эндотоксикоза (УСМ), Т- и В-системы иммунитета (Ig M, Т-отн., В-абс., В-отн., анти-НВs) и лейкоцитограммы (ЛИИ), что имеет прогностическое значение при определении риска развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных. Среди всех факторов определяющее значение имеют: уровень средних молекул, анти HBs, абсолютное содержание B лимфоцитов, циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови, непрямой билирубин, иммуноглобулин G. Научно обоснована целесообразность дифференцированного подхода к вакцинации против вирусного гепатита В с учетом состояния новорожденных и матерей.
Использование разработанного метода математической обработки лабораторных показателей новорожденных детей группы “риска” (в виде уравнений линейной регрессии) имеет прогностическое значение и позволяет уменьшить количество инвазивных методов исследования.
Ключевые слова: новорожденные, матери, вакцинация, непрямая гипербилирубинемия, иммунобиологические показатели.
ANNOTATION
Glazkova L.Ch. Peculiarities of adaptation of neonates with indirect hyperbilirubinea inder vaccination. – The manuscript.
Thesis for Candidate of Medical Sciences degree on specialty 14.01.10 – pediatric. – Crimean State Medical University named after S.I.Health Ministry of Ukraine, Simferopol, 2008.
Theoretical generalization and the decision of an actual scientific substantiation of risk of development is presented to dissertations long indirect hiperbilirubinemia at newborns in conditions of vaccination against a virus hepatitis In on the basis of an estimation of the general jet potential of an organism and metabolic infringement. As a result of retrospective epidemiological research it has been established, that the condition of newborns is influenced with various factors: age of the lying-in woman, current of pregnancy and character of the patrimonial activity, the transferred diseases various генеза, an estimation on scale Apgar and weight at a birth of the child. Parameters Т-and In-system immunity the general jet potential intetoxicologe and leicocitogramma have prognosis value at definition of risk of development long indirect hiperbilirubinemii and infectious diseases-inflammatory in neonatal the period and can be used as diagnostic criteria. Vaccination against a virus hepatitis In provides good immunathion protection at 28,5 % of children, moderated – at 45,9 %, low – at 25,6 %.During Looking after children on the first year of their life let us to know, that those children, which were vaccinate against virus hepatitis B, field ill rarely in 1,6 time, and those children, which were illed for a long time often –in 3,7 time less. It’s needed to vaccinate newborns after birth against hepatitis B.
Key words: newborns, mothers, vaccination, indirect hiperbilirubinemia, immunathion.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АНО – алергічна настроєність організму
Анти – НВs – антитіла проти австралійського антигену
АлАТ – Аланінамінотрансфераза
АсАТ – Аспартатамінотрансфераза
В-абс. – абсолютний вміст лімфоцитів
В-відн. – відносний вміст лімфоцитів
ВУІ – внутрішньоутробна інфекція
ГРВІ – гострі респіраторні вірусні інфекції
ІЛП – імунний лімфоцитарний потенціал
КФП – клітинно-фагоцитарний потенціал
ЛІІ – лейкоцитарний індекс інтоксикації
НЕК – еритроцитарний коефіцієнт навантаження
РСМ – рівень “середніх” молекул
Т-абс.- абсолютний вміст лімфоцитів
Т-відн.- відносний вміст лімфоцитів
ЦІК – циркулюючі імунні комплекси
ЦНК – центральна нервова система
Ig – імуноглобулін
Підписано до друку 15.01.2008
Формат А5. Тираж 100. Замовлення №43.
Віддруковано в “Документ центр”
83000, м. Донецьк, вул. Університетська, 34, тел. (062) 334-11-00
