§ 39. МЕДИЧНА ГЕНЕТИКА. СПАДКОВІ ХВОРОБИ ЛЮДИНИ

Пригадайте, які є типи мутацій. Чим характеризується каріотип людини? Що таке анеуплоїдія та поліплоїдія? Які відомі типи успадкування моногенних ознак людини? Що таке багатофакторні ознаки людини? Що таке пенетрантність і множинна (плейотропна) дія генів? Що таке альбінізм? Що таке резус-фактор?

Медична генетика вивчає генетичну зумовленість хвороб людини, характер їх передачі в поколіннях, прояв в онтогенезі, розповсюдженість у популяціях. Її дослідження спрямовані на діагностування, лікування та профілактику спадкових захворювань, серед яких і хвороби зі спадковою схильністю.

Спадковими називають хвороби, причинами яких є зміни спадкового апарату, тобто мутації. Залежно від типу мутації, спадкові хвороби поділяють на генні (спричинені точковими мутаціями) та хромосомні (спричинені зміною структури та кількості хромосом). На відміну від інших організмів, насамперед рослин, геномних мутацій у людини не спостерігають.

Генні спадкові хвороби. Точкові мутації характеризуються високим відсотком особин, у яких змінені гени проявляються у фенотипі, та мають множинну (плейотропну) дію. Безпосередньо симптоми хвороб можуть бути зумовлені відсутністю продукту, який мав би кодувати пошкоджений ген, зменшенням або збільшенням його кількості, а також утворенням аномального продукту. Пригадаємо: плейотропія, або множинна дія гена, — вплив одного гена на прояв декількох ознак.

Генні хвороби можна класифікувати як за фенотиповими проявами, так і за типом успадкування. Під час їх класифікації за фенотипом за основу беруть або системні симптоми (спадкові хвороби нирок, опорно-рухової системи тощо), або біохімічні прояви (порушення обміну речовин (вади метаболізму), аномалії структури та функцій білків).

Спадкові вади метаболізму пов’язані з порушенням обміну амінокислот, вуглеводів, ліпідів, нуклеїнових кислот і мінеральних речовин. Їхні прояви можуть бути зумовлені мутаціями генів, що кодують: ферменти; білки, які регулюють активність генів ферментів чи активність самих ферментів; білки, які забезпечують транспорт потрібних для метаболізму речовин; білки клітинних рецепторів тощо.

Прикладом спадкового синдрому порушення метаболізму амінокислот є альбінізм (див. мал. 31.2, Б). Причиною альбінізму є мутація в гені, який кодує фермент, за участі якого амінокислота тирозин перетворюється на сполуку, що є субстратом для синтезу пігменту меланіну. Захворювання трапляється у всіх популяціях людини із частотою 1 на 28 000-39 000 та успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Іншою спадковою хворобою, пов’язаною з порушенням обміну тирозину, є фенілкетонурія. Хвороба зумовлена мутаціями в гені, який кодує фермент фенілаланінгідроксилазу. За відсутності цього ферменту фенілаланін не перетворюється на тирозин. Фенілаланін та його метаболіти за великих концентрацій є токсичними (особливо для нейронів кори головного мозку). Фенілкетонурія трапляється у середньому 1/ 10 000, успадковується як аутосомно-рецесивна ознака.

Окремою групою захворювань, що є наслідками мутацій у генах, які кодують ферменти, є хвороби накопичення. У результаті нестачі ферменту в клітині поступово накопичується певний аномальний продукт, що часто призводить до порушення її функціонування або до загибелі. До таких хвороб належать, зокрема, хвороба Тея — Сакса. Через відсутність відповідного ферменту лізосом у нервових клітинах не розщеплюється один з компонентів клітинної мембрани. Він накопичується в лізосомах, що призводить до загибелі нейронів. Хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним типом, але в деяких популяціях трапляється з достатньо високою частотою.

Порушення транспорту кисню гемоглобіном є причиною патологічних проявів гемоглобінопатій. Хвороби цього класу пов’язані з мутаціями в генах, які кодують певні субодиниці молекули гемоглобіну. Класичним прикладом є серпоподібноклітинна анемія. Змінена внаслідок мутації молекула гемоглобіну гірше виконує свою функцію. Еритроцити набувають форму серпа — звідки й походить назва хвороби (мал. 39.1). У гетерозигот клінічні прояви захворювання відсутні (починають проявлятися лише за умов зниження концентрації кисню у повітрі, як-от у високогірних умовах). Тобто серпоподібноклітинна анемія успадковується як ознака з неповним домінуванням (пригадайте, у чому полягає це явище).

Мал. 39.1. Серпоподібно-клітинна анемія: еритроцит нормальної (а) та серпоподібної (б) форми

Цікаво знати

Хоча патологічний варіант гемоглобіну негативно впливає на здоров’я людини, алельний ген, який його визначає, достатньо розповсюджений, особливо в країнах з великим рівнем захворюваності на малярію: кількість його носіїв у деяких країнах Східної Африки сягає 40 %. Це пояснюють високою резистентністю гетерозигот до малярії.

Мутації в генах, які кодують структурні білки тканин, також є причиною великої кількості спадкових захворювань. Наприклад, синдром Марфана зумовлений мутаціями в гені одного з білків сполучної тканини. Люди із цією хворобою мають порушення формування скелета та дефекти серцево-судинної системи (найнебезпечнішим серед симптомів є послаблення стінок аорти) (мал. 39.2). Синдром Марфана є аутосомно-домінантним захворюванням, яке трапляється із частотою приблизно 1/10 000.

Мал. 39.2. Послаблення стінок аорти в людини із синдромом Марфана

Хромосомні хвороби. Різноманітні порушення каріотипу трапляються серед новонароджених у середньому із частотою 0,6 %. Тільки 10 % від цих аномалій не супроводжується помітними патологічними станами.

Цікаво знати

Реальний рівень утворення хромосомних аномалій є значно вищий: за деякими розрахунками приблизно 25 % зародків мають аномальний каріотип, але більшість з них гине ще до закріплення зародка в слизовій оболонці матки при утворенні плаценти. Серед спонтанних викиднів 50 % мають хромосомні аномалії.

Мутації, пов’язані зі зміною кількості хромосом, виникають у результаті порушення їхнього розходження в процесі мейозу. Єдиною сумісною із життям моносомією у людини (явище, коли в каріотипі представлена лише одна хромосома з двох гомологічних) є моносомія X-хромосоми. Моносомії за всіма аутосомами є летальними. Трисомії за більшістю аутосом також є несумісними із життям. Серед народжених дітей спостерігають трисомії тільки по хромосомах 21, 18 та 13.

Трисомія по 21-й хромосомі (мал. 39.3) зумовлює синдром Дауна — найбільш розповсюджену хромосомну хворобу людини, яка трапляється в середньому із частотою 1/500—700 новонароджених.

Мал. 39.3. Зайва Х-хромосома 21-ї пари зумовлює синдром Дауна

Трисомія по 13-й хромосомі (мал. 39.4) зумовлює синдром Патау, для якого характерні множинні вроджені вади розвитку. Синдром трапляється із частотою 1/14500.

Мал. 39.4. Каріотип людини із синдромом Патау

Трисомія по 18-й хромосомі зумовлює синдром Едвардса, який трапляється із частотою 1/4500—7000. Новонароджені мають маленьку масу тіла, слабкі, повільно розвиваються фізично та психічно.

Кількісні аномалії статевих хромосом представлені як моносомією X-хромосоми, так і полісоміями X- та Y-хромосом.

Крім кількісних аномалій хромосом, причиною вроджених патологічних станів можуть бути структурні хромосомні перебудови. Прикладом є синдром «котячого крику» (синдром Лежена). Причиною патології є часткова або повна делеція короткого плеча 5-ї хромосоми. Основна клінічна картина: уроджені вади розвитку, розумова відсталість, несиметрична будова обличчя, дефекти серцево-судинної системи тощо. Характерним для синдрому є специфічний плач дитини, який нагадує нявчання (що і дало назву синдрому). Частота зустрічальності синдрому — приблизно 1/45 000.

Генетика онкологічних захворювань. Онкологічними називають велику групу захворювань (понад 200), зумовлених появою в організмі змінених соматичних клітин. Такі клітини характеризуються низкою біологічних особливостей: неконтрольованим поділом, безсмертям, порушенням диференціації, здатністю до проникнення в сусідні тканини та знищення сусідніх нормальних клітин, можливістю мігрувати по організму та утворювати метастази — вторинні колонії в органах та тканинах.

Розвиток онкологічної хвороби (канцерогенез) — тривалий процес, усі етапи якого (від ініціації до утворення метастазів) пов’язані з перебудовами генома трансформованих клітин. Найчастіше всі популяції трансформованих клітин в організмі є нащадками однієї зміненої соматичної клітини. Отже, онкологічні захворювання є одним з типів спадкових хвороб соматичних клітин.

Зміни генома, які призводять до трансформації клітин, стосуються генів, відповідальних за регуляцію клітинного циклу, диференціацію та запрограмовану загибель клітин. Крім мутацій, у трансформованих клітинах змінюється експресія деяких генів.

Фактори навколишнього середовища, вплив яких на організм підвищує ймовірність виникнення і розвитку злоякісних пухлин, називають канцерогенними. Вони можуть бути різними за природою: хімічні (різноманітні хімічні сполуки), фізичні (іонізуюче опромінення, ультрафіолетові промені, електромагнітні поля) або біологічні (вірус гепатиту В, папіломавіруси, бактерія хелікобактер та ін.). Ці чинники здатні спричинити мутації генів, які здійснюють контроль за соматичними клітинами.

Ключові терміни та поняття

медична генетика, генні спадкові захворювання, хромосомні хвороби.

Перевірте здобуті знання

1. Які завдання медичної генетики? 2. Які причини спадкових захворювань? 3. Чим характеризуються генні спадкові захворювання? 4. Які причини хромосомних хвороб людини? 5. Які мутації можуть спричиняти онкологічні захворювання?

Поміркуйте

У яких випадках мутагенні фактори можуть стати канцерогенними?

скачать dle 11.0фильмы бесплатно